O meropenem é um carbapenêmico de amplo espectro e alta potência, largamente prescrito para tratamento de infecções graves causadas por bactérias sensíveis gram-negativas em pacientes críticos internados em Unidades de Terapia Intensiva. O objetivo do presente estudo foi avaliar a efetividade do antimicrobiano em pacientes grandes queimados, recebendo a dose recomendada 1 g q8h através da infusão intermitente de 0,5 hora que ocorreu até 2014 (grupo 1) comparada a infusão estendida de 3 horas que ocorreu após esse período (grupo 2). Investigaram-se 25 pacientes sépticos de ambos os sexos (6F/19M), 26 (21-34) anos, medianas (interquartil), 70 (60-75) kg, superfície corporal total queimada (SCTQ) 35 (16-42)%, SAPS 3: 55 (45-59) e Clcr 129 (95-152) ml/min que foram distribuídos em dois grupos. Registrou-se trauma térmico pelo fogo em 19/25 e trauma elétrico no restante dos pacientes (6/25), lesão inalatória (17/25), intubação orotraqueal e a necessidade de vasopressores em 18/25 pacientes. Duas amostras de sangue foram coletadas (3ª e 5ª horas) para dosagem sérica do meropenem por cromatografia líquida no período precoce do choque séptico. A farmacocinética foi investigada pela aplicação do modelo aberto de um compartimento e a abordagem PK/PD foi realizada com base no novo índice recomendado 100%f&#916;T>CIM. Evidenciou-se aumento do PCR 224 (179-286) versus 300 (264-339) mg/L, p=0,0411 e neutrofilia: 12 (8-17) versus 8 (2-15) células/mm3, p=0,1404, respectivamente nos grupos de infusão estendida versus infusão intermitente. Os níveis séricos obtidos mostraram diferença significativa entre grupos (p<0,0001) tanto para o pico 21 (21-22) mg/L versus 44 (42-45) mg/L, como para o vale 7,8 (7,3-9,5) mg/L versus 3,0 (2,6-3,7) mg/L. A farmacocinética mostrou-se alterada nos dois grupos frente aos dados de referência reportados em voluntários sadios. Significativa alteração ocorreu em diferentes proporções pela comparação entre os grupos relativamente à constante de eliminação 0,190 (0,157-0,211) versus 0,349 (0,334-0,382) h-1; meia-vida biológica 3,6 (3,3-4,4) versus 2,0 (1,8-2,1) h; depuração total corporal 8,6 (8,2-8,9) versus 5,3 (5,2-5,4) L/h; volume de distribuição 41,8 (39,9-44,5) versus 15,4 (14,1-16,2) L (p<0,0001). A infecção de ferida foi a mais prevalente nos dois grupos com 47% versus 38% dos isolados, sendo a Klebsiella pneumoniae, a principal enterobactéria. A abordagem PK/PD para patógenos CIM 1 a 4 mg/L mostrou cobertura até CIM 4 mg/L para a infusão estendida e até CIM 2 mg/L para infusão intermitente. Em conclusão, demonstrou-se a superioridade da infusão estendida decorrente de alterações na farmacocinética do meropenem em pacientes grandes queimados. O aumento do volume de distribuição contribuiu para o prolongamento da meia-vida e dos altos níveis de vale registrados, o justifica o impacto na cobertura antimicrobiana após infusão estendida e controle das infecções com cura desses pacientes. / Meropenem is a broad-spectrum agent widely prescribed for the treatment of septic shock caused by gram-negative susceptible strains in critically ill patients from the Intensive Care Units. Subject of the present study was to evaluate the drug effectiveness in critically ill septic burn patients in SIRS at the early period of septic shock receiving the recommended dose of Meropenem 1 g q8h by intermittent 0.5 hour infusion or the extended 3 hour infusion. Twenty-five septic patients were: (6F/19M), 26 (21-34) years, medians (quartiles), 70 (60-75) kg, total burn body surface (SCTQ) 35 (16-42) %, SAPS 3: 55 (45-59) and Clcr 129 (95-152) ml/min. Thermal trauma was registered in 19/25 and electrical trauma in the remaining patients (6/25), inhalation injury (17/25), orotracheal intubation and vasopressor requirement in 18/25 patients. Patients were distributed in two groups on the basis of the duration of drug infusion that occurred for the patients of group 1 (1g q8h 0.5 hr) until 2014, December in the hospital. In addition, the extended 3 hours infusion occurred after that period for patients enrolled afterwards (group 2). Pharmacokinetics was investigated after blood sampling at the third (3rd) hour and the fifth (5th) hour of starting the meropenem infusion. Serum drug measurement was done by liquid chromatography. A one compartment open model was applied and kinetic parameters were estimated. PK/PD approach based on the new recommended index of drug effectiveness 100% f&#916;T>MIC was performed, on the basis on PK parameters and the minimum inhibitory concentration, PD parameter. It was demonstrated a significant difference between groups (p <0.0001) related to the trough levels 7.8 (7.3-9.5) mg/L versus 3.0 (2.6-3.7) mg/L, respectively after extended infusion or intermittent infusion. Concerning the pharmacokinetics, it was shown profound changes on meropenem kinetic parameters in both groups of burn patients by comparison with the reference data reported in healthy volunteers. In addition, it is important to highlight that significant changes occurred also by comparison of PK data between groups of patients related to the parameters: elimination constant 0.190 (0.157-0.211) versus 0.349 (0.334-0.382) h-1; biological half-life 3.6 (3.3-4.4) versus 2.0 (1.8-2.1) hr; total body clearance 8.6 (8.2-8.9) versus 5.3 (5.2-5.4) L/hr; volume of distribution 41.8 (39.9-44.5) versus 15.4 (14.1-16.2) L. Concerning the inflammatory biomarker an increase of C-reactive protein was registered in both groups of septic patients in SIRS: 224 versus 300 mg/L, p = 0.0411, after the extended infusion versus intermittent infusion, respectively. Wound and bone were the most prevalent sites of infection in those patients of both groups. It was shown in the isolates the prevalence of Gram-negative strains 54/83 (65%) that were distributed in Enterobacteriaceae, K. pneumoniae 7/30 (23%), and Non-Enterobacteriaceae, P. aeruginosa 13/54 (24%) followed by Acinetobacter baumannii 11/54 (20%). Drug effectiveness against susceptible strains was demonstrated by PK/PD approach up to 4 mg/L over 2 mg/L, after the extended infusion or after intermittent infusion, respectively. In conclusion, the superiority of the extended infusion in septic burn patients at the earlier period of septic shock was demonstrated, once considerable increases on volume of distribution impacted the drug effectiveness of these patients. Cure was obtained by meropenem monotherapy in 22/25 patients; only three patients (3/25) received meropenem - colistine combined therapy due to Acinetobacter baumannii isolated.

INTRODUÇÃO - OBJETIVO: A vancomicina é um glicopeptídeo de primeira escolha largamente prescrito aos pacientes críticos no tratamento de infecções graves causadas por patógenos nosocomiais Gram-positivos susceptíveis. Os pacientes grandes queimados são considerados pacientes críticos pelas condições metabólicas e importantes alterações fisiopatológicas decorrentes do choque séptico que modificam a farmacocinética da vancomicina. Destaca-se, entretanto que nos pacientes críticos queimados pediátricos essa alteração ocorre em diferente proporção quando comparada aquela reportada para pacientes adultos. Assim sendo, a efetividade desse antimicrobiano é um desafio para a equipe clínica da terapia intensiva, uma vez que a dose empírica nesses pacientes tem fornecido concentrações inferiores às recomendadas, resultando em falha terapêutica pela falta de cobertura do antimicrobiano contra patógenos susceptíveis, CIM &#8805;1mg/L. O objetivo foi realizar o monitoramento das concentrações plasmáticas de vancomicina seguido da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD) a fim de se avaliar a efetividade do regime empírico recomendado ao paciente crítico pediátrico e se realizar o ajuste de dose para erradicação dos patógenos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Incluíram-se 20 pacientes (14M/6F), função renal normal com média de idade 5,95 (4,5-7,4) anos, peso 25,2 (20,5-30)kg, superfície de área queimada total 31,1(25-37)%. Os acidentes foram causados pelo fogo/ combustão por álcool; registrou-se lesão inalatória (12/20) e uso de drogas vasoativas e ventilação mecânica em 13/20 pacientes. Os exames de rotina laboratorial foram realizados diariamente; antes do início da terapia antimicrobiana, colheram-se amostras de sangue no D0 para cultura e realização do teste de susceptibilidade. Os pacientes foram investigados em diferentes seguimentos durante o choque séptico; o regime de dose empírica recomendada pelo CCIH foi prescrito e 3-4 amostras seriadas de sangue (1,5 mL/cada) foram coletadas do CVC no intervalo de dose após a dose diária empírica recomendada e após a individualização da terapia medicamentosa. A quantificação de vancomicina plasmática foi realizada através da cromatografia líquida. Na modelagem PK utilizou-se o programa PK Solutions Noncompartmental Data Analysis versão 2.0. Na abordagem PK/PD e no tratamento estatístico aplicou-se o programa GraphPad Prisma v.5.0. Empregou-se a razão da área sob a curva (ASCss0-24) e concentração inibitória mínima superior a 400 (ASCss0-24/CIM&#62;400) como índice preditivo de efetividade recomendada para o antimicrobiano. Aplicou-se estatística paramétrica com relação aos dados demográficos e laboratoriais, e estatística não paramétrica com relação à dose, concentração plasmática, área sob a curva, constantes farmacocinéticas e efetividade do antimicrobiano. Aplicaram-se nesse estudo os testes paramétricos (ANOVA e Teste T de Student) e não paramétricos (Wilcoxon e Mann Whitney) no programa GraphPad Prisma v.5.0., e o nível de alfa igual ou inferior a 0,05 (P&#60;0,05) foi considerado na significância estatística. RESULTADOS: A dose empírica de vancomicina foi 50 (44-51) mg/kg dia, mediana (quartis, IQ25-75) mostrou que o alvo foi atingido para 85% (17/20) dos pacientes apenas contra cepas sensíveis (CIM&&#8804;1mg/L), ficando desta forma todos os pacientes desprotegidos contra cepas CIM &#62;1mg/L (CIM: 2-4 mg/L). Então, registrou-se alteração de conduta médica relativa à prescrição com aumento da dose diária de vancomicina 94 (85-104) mg/Kg. Esse aumento se mostrou significativo com relação a dose inicial empírica, p&#60;0,05. Após nova estabilização pela terapia dose ajustada, e coletas de sangue no platô, o alvo PK/PD foi alcançado para todos os pacientes, contra patógenos CIM 1mg/L. Entretanto, apenas 5/20 pacientes alcançaram o alvo PK/PD contra cepas susceptíveis CIM: 2mg/L, sendo que nenhum paciente se mostrou coberto contra cepas CIM 4mg/L. CONCLUSÃO: O regime empírico de dose recomendado para a vancomicina não se mostrou efetivo contra os patógenos sensíveis isolados. Concluindo, o controle terapêutico, estudo da farmacocinética e abordagem PK/PD realizado em tempo real possibilitou a alteração precoce de prescrição da vancomicina nos pacientes pediátricos grandes queimados de forma a otimizar a terapia antimicrobiana e o controle das infecções causadas por patógenos hospitalares susceptíveis (CIM &#8805;1mg/L). / INTRODUCTION- OBJECTIVE: Vancomycin is a first choice glycopeptide largely prescribed to critically ill adult or pediatric patients under therapy of severe infections caused by gram-positive susceptible nosocomial strains. Burn patients have metabolic conditions that change the pharmacokinetics of vancomycin in the treatment of severe infections. Pediatric patients are even more complicated because pharmacokinetic changes are quite different compared to adults, then effective vancomycin dose regimen is a challenge to clinic staff, once the initial dose recommended cannot reach the target against MIC &#8805; 1 mg/L strains. Then therapeutic fail with impact on desired outcome. Therefore the rational of study was to apply therapeutic drug plasma monitoring (TDM) in order to identify the pharmacokinetic changes that occur in paediatric burns through PK/PD approach to perform in a real time the dose adjustment required. METHODS - CASUISTRY: Twenty septic burn pediatric patients was investigated after the admission in the Intensive Care Unit of Burns (ICBU) Plastic Surgery Division of HCFMUSP. Vancomycin empiric dose regimen recommended was prescribed 500mg every 6 hours, and patients received one hour drug infusion. Blood sampling was performed after drug infusion at time dose interval (1.5 mL/tube, sodium EDTA): 2nd or 3rd h, 4th, and before the next dose. Vancomycin was quantified by liquid chromatography (LC). Pharmacokinetics was investigated on the basis on one compartment open model by Noncompartmental Data Analysis PK Solutions v 2.0, software. PK/PD approach was based on the ratio of area under the plasma concentration - time curve (AUCss0-24) and the minimum inhibitory concentration (MIC) performed by GraphPad Prism v 5.0 software. The predictive index of drug effectiveness recommended was ASCss0-24/CIM&#62;400. Statistics also was performed through by GraphPad Prism v 5.0 software by application of parametric tests to demographic data and also to laboratorial data (ANOVA, Student T test). Nonparametric statistics was applied related to dose, drug plasma measurements and AUC, kinetic data, data related to drug effectiveness (Mann Whitney). Statistical significant difference was considered, alpha lower than 0,05 (P&#60;0,05). RESULTS -CONCLUSION: It was shown that the therapeutic target was reached to 85% (17/20) patients with the empiric daily dose of vancomycin (44-51) mg/kg, median (quartiles, IQ25-75) only for susceptible strains (MIC&#8804;1mg/L). Then, changes of the prescription occurred in a real time and the daily dose was increased to 94 (85-104) mg/kg, p&#60;0.05. New blood sampling was done at the steady state for TDM, PK and PK/PD approach and the target was reached for all patients MIC 1 mg/L strains; while the target was reached only 5/20 patients against MIC: 2mg/L susceptible strains, and none patient reached the target against MIC 4mg/L strains. It was shown that the drug effectiveness wasn\'t guaranteed by the vancomycin dose regimen recommended for the treatment of sepsis caused by nosocomial MIC&#8805;1mg/L strains. In conclusion, TDM, pharmacokinetic study and PK/PD approach must be considered important tools do change vancomycin prescription in a real time in order to optimize the antimicrobial treatment of septic shock caused by nosocomial pathogens.

INTRODUÇÃO - OBJETIVO: A vancomicina é um glicopeptídeo de primeira escolha largamente prescrito aos pacientes críticos no tratamento de infecções graves causadas por patógenos nosocomiais Gram-positivos susceptíveis. Os pacientes grandes queimados são considerados pacientes críticos pelas condições metabólicas e importantes alterações fisiopatológicas decorrentes do choque séptico que modificam a farmacocinética da vancomicina. Destaca-se, entretanto que nos pacientes críticos queimados pediátricos essa alteração ocorre em diferente proporção quando comparada aquela reportada para pacientes adultos. Assim sendo, a efetividade desse antimicrobiano é um desafio para a equipe clínica da terapia intensiva, uma vez que a dose empírica nesses pacientes tem fornecido concentrações inferiores às recomendadas, resultando em falha terapêutica pela falta de cobertura do antimicrobiano contra patógenos susceptíveis, CIM &#8805;1mg/L. O objetivo foi realizar o monitoramento das concentrações plasmáticas de vancomicina seguido da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD) a fim de se avaliar a efetividade do regime empírico recomendado ao paciente crítico pediátrico e se realizar o ajuste de dose para erradicação dos patógenos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Incluíram-se 20 pacientes (14M/6F), função renal normal com média de idade 5,95 (4,5-7,4) anos, peso 25,2 (20,5-30)kg, superfície de área queimada total 31,1(25-37)%. Os acidentes foram causados pelo fogo/ combustão por álcool; registrou-se lesão inalatória (12/20) e uso de drogas vasoativas e ventilação mecânica em 13/20 pacientes. Os exames de rotina laboratorial foram realizados diariamente; antes do início da terapia antimicrobiana, colheram-se amostras de sangue no D0 para cultura e realização do teste de susceptibilidade. Os pacientes foram investigados em diferentes seguimentos durante o choque séptico; o regime de dose empírica recomendada pelo CCIH foi prescrito e 3-4 amostras seriadas de sangue (1,5 mL/cada) foram coletadas do CVC no intervalo de dose após a dose diária empírica recomendada e após a individualização da terapia medicamentosa. A quantificação de vancomicina plasmática foi realizada através da cromatografia líquida. Na modelagem PK utilizou-se o programa PK Solutions Noncompartmental Data Analysis versão 2.0. Na abordagem PK/PD e no tratamento estatístico aplicou-se o programa GraphPad Prisma v.5.0. Empregou-se a razão da área sob a curva (ASCss0-24) e concentração inibitória mínima superior a 400 (ASCss0-24/CIM&#62;400) como índice preditivo de efetividade recomendada para o antimicrobiano. Aplicou-se estatística paramétrica com relação aos dados demográficos e laboratoriais, e estatística não paramétrica com relação à dose, concentração plasmática, área sob a curva, constantes farmacocinéticas e efetividade do antimicrobiano. Aplicaram-se nesse estudo os testes paramétricos (ANOVA e Teste T de Student) e não paramétricos (Wilcoxon e Mann Whitney) no programa GraphPad Prisma v.5.0., e o nível de alfa igual ou inferior a 0,05 (P&#60;0,05) foi considerado na significância estatística. RESULTADOS: A dose empírica de vancomicina foi 50 (44-51) mg/kg dia, mediana (quartis, IQ25-75) mostrou que o alvo foi atingido para 85% (17/20) dos pacientes apenas contra cepas sensíveis (CIM&&#8804;1mg/L), ficando desta forma todos os pacientes desprotegidos contra cepas CIM &#62;1mg/L (CIM: 2-4 mg/L). Então, registrou-se alteração de conduta médica relativa à prescrição com aumento da dose diária de vancomicina 94 (85-104) mg/Kg. Esse aumento se mostrou significativo com relação a dose inicial empírica, p&#60;0,05. Após nova estabilização pela terapia dose ajustada, e coletas de sangue no platô, o alvo PK/PD foi alcançado para todos os pacientes, contra patógenos CIM 1mg/L. Entretanto, apenas 5/20 pacientes alcançaram o alvo PK/PD contra cepas susceptíveis CIM: 2mg/L, sendo que nenhum paciente se mostrou coberto contra cepas CIM 4mg/L. CONCLUSÃO: O regime empírico de dose recomendado para a vancomicina não se mostrou efetivo contra os patógenos sensíveis isolados. Concluindo, o controle terapêutico, estudo da farmacocinética e abordagem PK/PD realizado em tempo real possibilitou a alteração precoce de prescrição da vancomicina nos pacientes pediátricos grandes queimados de forma a otimizar a terapia antimicrobiana e o controle das infecções causadas por patógenos hospitalares susceptíveis (CIM &#8805;1mg/L). / INTRODUCTION- OBJECTIVE: Vancomycin is a first choice glycopeptide largely prescribed to critically ill adult or pediatric patients under therapy of severe infections caused by gram-positive susceptible nosocomial strains. Burn patients have metabolic conditions that change the pharmacokinetics of vancomycin in the treatment of severe infections. Pediatric patients are even more complicated because pharmacokinetic changes are quite different compared to adults, then effective vancomycin dose regimen is a challenge to clinic staff, once the initial dose recommended cannot reach the target against MIC &#8805; 1 mg/L strains. Then therapeutic fail with impact on desired outcome. Therefore the rational of study was to apply therapeutic drug plasma monitoring (TDM) in order to identify the pharmacokinetic changes that occur in paediatric burns through PK/PD approach to perform in a real time the dose adjustment required. METHODS - CASUISTRY: Twenty septic burn pediatric patients was investigated after the admission in the Intensive Care Unit of Burns (ICBU) Plastic Surgery Division of HCFMUSP. Vancomycin empiric dose regimen recommended was prescribed 500mg every 6 hours, and patients received one hour drug infusion. Blood sampling was performed after drug infusion at time dose interval (1.5 mL/tube, sodium EDTA): 2nd or 3rd h, 4th, and before the next dose. Vancomycin was quantified by liquid chromatography (LC). Pharmacokinetics was investigated on the basis on one compartment open model by Noncompartmental Data Analysis PK Solutions v 2.0, software. PK/PD approach was based on the ratio of area under the plasma concentration - time curve (AUCss0-24) and the minimum inhibitory concentration (MIC) performed by GraphPad Prism v 5.0 software. The predictive index of drug effectiveness recommended was ASCss0-24/CIM&#62;400. Statistics also was performed through by GraphPad Prism v 5.0 software by application of parametric tests to demographic data and also to laboratorial data (ANOVA, Student T test). Nonparametric statistics was applied related to dose, drug plasma measurements and AUC, kinetic data, data related to drug effectiveness (Mann Whitney). Statistical significant difference was considered, alpha lower than 0,05 (P&#60;0,05). RESULTS -CONCLUSION: It was shown that the therapeutic target was reached to 85% (17/20) patients with the empiric daily dose of vancomycin (44-51) mg/kg, median (quartiles, IQ25-75) only for susceptible strains (MIC&#8804;1mg/L). Then, changes of the prescription occurred in a real time and the daily dose was increased to 94 (85-104) mg/kg, p&#60;0.05. New blood sampling was done at the steady state for TDM, PK and PK/PD approach and the target was reached for all patients MIC 1 mg/L strains; while the target was reached only 5/20 patients against MIC: 2mg/L susceptible strains, and none patient reached the target against MIC 4mg/L strains. It was shown that the drug effectiveness wasn\'t guaranteed by the vancomycin dose regimen recommended for the treatment of sepsis caused by nosocomial MIC&#8805;1mg/L strains. In conclusion, TDM, pharmacokinetic study and PK/PD approach must be considered important tools do change vancomycin prescription in a real time in order to optimize the antimicrobial treatment of septic shock caused by nosocomial pathogens.