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Des modifications du gène PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22) sont responsables de neuropathies du système nerveux périphérique : l’Hypersensibilité à la Pression (HNPP : Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsy) lorsqu’il est délété, CMT1A (Charcot-Marie-Tooth type 1A) lorsqu’il est dupliqué et CMT1E ou HNPP lors de mutations ponctuelles. Cependant, le rôle de la protéine PMP22 dans ces neuropathies demeure obscur. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux partenaires d’interactions potentiels de PMP22 : l’intégrine α6β4 (un récepteur des laminines), pourrait être impliqué dans le CMT1A. Dans cette étude, nous avons utilisé un modèle de rat transgénique portant des copies supplémentaires de PMP22 de souris. Chez ce modèle, nous avons mis en évidence des variations d’expression génique des intégrines, ainsi qu’une mauvaise localisation cellulaire de celles-ci. Ces variations des niveaux d’expression des intégrines sont les témoins d’un retard de la maturation des cellules de Schwann myélinisantes, expliquant la diminution de l’épaisseur des gaines de myéline, observée chez les rats CMT1A. Dans un second temps, nous avons étudié le cas particulier d’un patient sans expression de PMP22, en raison de deux mutations composites sur les deux allèles de PMP22. Nous avons observé que l’absence de PMP22 chez l’homme entraine une absence complète de myéline due à un blocage de l’initialisation de la myélinisation lors de la formation du mésaxone. Dans un troisième temps, nous avons effectué une étude comparative de modèles animaux et de patients atteints de CMT1A / 1E et d’HNPP permettant de valider l’utilisation de tels modèles dans l’étude de ses neuropathies. Enfin, nous nous sommes intéressés d’un point de vue informatique à la structure tridimensionnelle de différentes protéines dont PMP22 grâce à la dynamique moléculaire. Ce modèle tridimensionnel de PMP22 est le point de départ de l’étude des mutations ponctuelles ainsi que des interactions de PMP22 avec son environnement. Grâce aux animaux modèles et à l’étude de patients, nous avons montré le rôle indispensable de PMP22 dans l’initialisation de la myélinisation ainsi que son effet sur les intégrines dans le CMT1A. L’utilisation de modèles informatiques tridimensionnels créés de PMP22 permettra de comprendre les effets des mutations ponctuelles sur sa structure, et ses interactions. / Interactions study of PMP22 protein with integrins in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A pathogenesisChanges in the PMP22 gene (Peripheral Myelin Protein 22) are responsible for peripheral nervous system neuropathies: Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsy (HNPP) when PMP22 is deleted, Charcot Marie Tooth disease subtype 1A (CMT1A) when PMP22 is duplicated and CMT1E or HNPP when point mutations are present on the PMP22 gene. However, the PMP22 role in these neuropathies remains unclear. Firstly, we studied one of the PMP22 interaction partner: the α6β4 integrin (a laminin receptor), which could be involved in the CMT1A. During this study, we used a transgenic rat model carrying supplementary copies of PMP22 gene from mouse. With this model, we showed variations of expression of integrins genes and a mislocalization of integrins proteins. These variations of integrins witnesses a delay in myelinating Schwann cells maturation, explaining the reduction of myelin sheath thickness observed on CMT1A rats. In a second time, we studied the case of a patient without PMP22 expression, carrying compound mutations one the two alleles of PMP22. We showed that the lack of PMP22 on human leads to a complete lack of myelin due to a blocking in mesaxon formation. In a third time, we conducted a comparative study of animal models and patients with CMT1A / 1E and HNPP. This study allows us to validate the use of such models in the study of neuropathies. Finally, thanks to computational tools we studied the three-dimensional structure of different protein, including PMP22 by using molecular dynamics. This three-dimensional model is the starting point of point mutations study as well as PMP22 interactions with its environments. With animal models and through the study of patients, we have demonstrated the indispensable role of PMP22 in myelin initiation as well as, its effect on integrins expression in CMT1A. The use of PMP22 three-dimensional computational model will help us to understand effects of point mutation on PMP22 structure and interactions.

Introdução: Polineuropatias são doenças do sistema nervoso periférico com etiologias variadas. Dentre elas são freqüentes as inflamatórias e as hereditárias, com prevalência de 0,67-7,7/100000 e 7,9-82,3/100000 para polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC) e Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), respectivamente. Existem poucas evidências de sobreposição entre estas duas doenças e também algumas dificuldades diagnósticas em situações específicas. Objetivos: Estudar a freqüência de mutações (duplicações e deleções) do gene PMP22 em uma coorte de pacientes inicialmente diagnosticados como PIDC ou suspeitos de apresentarem as duas condições, os sinais e sintomas sugestivos da sobreposição e os fatores implicados em erro de classificação da neuropatia. Métodos: 111 pacientes com diagnóstico de PIDC foram estudados. DNA foi isolado a partir de leucócitos de sangue periférico segundo protocolo padrão. Duplicações e deleções do gene PMP22 foram avaliadas através de marcadores polimórficos do DNA localizados dentro do cromossomo 17p11.2-12, o qual contém o gene PMP22. Achados clínicos e laboratoriais também foram estudados e comparados entre os grupos. Resultados: Dentre os 111 pacientes estudados, mutações no PMP22 foram encontradas em 10 (9%), sendo duplicações em 9 pacientes e deleção em 1 paciente. Concomitância entre PIDC e CMT foi verificada em 4 pacientes (3,6%), todos com duplicação do PMP22. Os outros 6 pacientes foram diagnosticados como CMT puro (5) ou Neuropatia Hereditária Susceptível à Compressão (1), visto que não apresentaram melhora com o uso de tratamento imunomodulador e/ou imunossupressor (5 casos) ou foi estabelecido diagnóstico alternativo associado (1). Os outros 101 pacientes não tiveram duplicação nem deleção deste gene e, portanto, tinham PIDC apenas. Idade média dos pacientes com PIDC/CMT foi de 23,8±18,0 anos e 43,6±19,3 anos para pacientes sem mutações (p=0,04). Houve diferença estatísticamente significativa na resposta ao tratamento entre os grupos PIDC/CMT X CMT (p=0,008) e PIDC X CMT (p=0,00). Ausência de história familiar e presença de doenças e hábitos ligados ao desenvolvimento de neuropatias periféricas, como diabetes mellitus e ingesta de bebidas alcoólicas, por exemplo, bem como achados atípicos na eletroneuromiografia e na biópsia de nervo podem ter contribuído para a confusão diagnóstica nos casos de CMT puro. Conclusões: Alguns pacientes podem desenvolver PIDC em associação com CMT e se beneficiam do tratamento. A neuropatia hereditária poderia predispor à neuropatia inflamatória, uma vez que estes pacientes tendem a apresentar essa condição em idades mais precoces. Cautela deve ser dispensada àqueles pacientes com suspeita diagnóstica de PIDC que não têm os achados clássicos ou não melhoram com o tratamento, uma vez que podem apresentar outras etiologias para a neuropatia, dentre elas uma neuropatia hereditária, como a CMT. / Introduction: Polyneuropathies are peripheral nervous system disorders with a wide range of etiologies. Among them, inflammatory and hereditary are frequent with prevalence of 0.67-7.7/100000 and 7.9-82.3/100000, for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) and Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), respectively. There are a few evidence of ovelapping between these two conditions and also some diagnostic difficulties in specific situations. Objectives: To study the frequency of mutations in PMP22 gene (duplications and delections) among a cohort of patients initially diagnosed as CIDP or suspected to have both conditions, the signs and symptoms related to this ovelapping and factors implicated in misdiagnose. Methods: 111 patients with an initially CIDP suspected diagnosis were studied. DNA was isolated from peripheral blood leucocytes following a standard salting-out protocol. Duplications and delections in the PMP22 gene were analysed by polymorphic DNA markers located within the chromosome 17p11.2-12, wich contains the PMP22 gene. Clinical and laboratory findings were also studied and compared within groups. Results: Among 111 patients studied, 10 (9%) were found to harbor mutations in PMP22 gene, specifically duplications in nine and delection in one. We therefore diagnosed CIDP plus CMT in four patients (3.6%), all of them with a duplicated PMP22 gene. The other six patients were diagnosed as pure CMT (5) or Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsy (1), as they did not improved with the use of immunomodulatory and/or immunosupressive treatment (five cases) or were found to have alternative associated diagnosis (one patient). The other 101 patients did not show duplication nor delection in this gene, so they had CIDP. Mean age of patients with CIDP/CMT were 23.8±18.0 years and 43.6±19.3 years for patients without mutations (p=0.04). There were statistically significant difference in treatmet response between groups CIDP/CMT X CMT (p=0.008) and CIDP X CMT (p=0.00). The lack of family history and presence of other diseases and habits linked to the development of peripheral neuropathies, as diabetes mellitus and alcohol intake, for instance, as well as atypical findings in electrodiagnostic studies and nerve biopsy may have contributed to misdiagnose in the pure CMT cases. Conclusions: Some patients may develop CIDP in association with CMT and have benefit from treatment. The hereditary neuropathy may predispose to the inflammatory neuropathy as these patients tend to show this condition at younger ages. Caution should be dispensed to those patients with a suspected diagnose of CIDP who do not have the classical disease findings or do not improve with treatment, as they can have alternative etiologies for the neuropathy, among them a hereditary neuropathy as CMT disease.

Introdução: Polineuropatias são doenças do sistema nervoso periférico com etiologias variadas. Dentre elas são freqüentes as inflamatórias e as hereditárias, com prevalência de 0,67-7,7/100000 e 7,9-82,3/100000 para polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC) e Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), respectivamente. Existem poucas evidências de sobreposição entre estas duas doenças e também algumas dificuldades diagnósticas em situações específicas. Objetivos: Estudar a freqüência de mutações (duplicações e deleções) do gene PMP22 em uma coorte de pacientes inicialmente diagnosticados como PIDC ou suspeitos de apresentarem as duas condições, os sinais e sintomas sugestivos da sobreposição e os fatores implicados em erro de classificação da neuropatia. Métodos: 111 pacientes com diagnóstico de PIDC foram estudados. DNA foi isolado a partir de leucócitos de sangue periférico segundo protocolo padrão. Duplicações e deleções do gene PMP22 foram avaliadas através de marcadores polimórficos do DNA localizados dentro do cromossomo 17p11.2-12, o qual contém o gene PMP22. Achados clínicos e laboratoriais também foram estudados e comparados entre os grupos. Resultados: Dentre os 111 pacientes estudados, mutações no PMP22 foram encontradas em 10 (9%), sendo duplicações em 9 pacientes e deleção em 1 paciente. Concomitância entre PIDC e CMT foi verificada em 4 pacientes (3,6%), todos com duplicação do PMP22. Os outros 6 pacientes foram diagnosticados como CMT puro (5) ou Neuropatia Hereditária Susceptível à Compressão (1), visto que não apresentaram melhora com o uso de tratamento imunomodulador e/ou imunossupressor (5 casos) ou foi estabelecido diagnóstico alternativo associado (1). Os outros 101 pacientes não tiveram duplicação nem deleção deste gene e, portanto, tinham PIDC apenas. Idade média dos pacientes com PIDC/CMT foi de 23,8±18,0 anos e 43,6±19,3 anos para pacientes sem mutações (p=0,04). Houve diferença estatísticamente significativa na resposta ao tratamento entre os grupos PIDC/CMT X CMT (p=0,008) e PIDC X CMT (p=0,00). Ausência de história familiar e presença de doenças e hábitos ligados ao desenvolvimento de neuropatias periféricas, como diabetes mellitus e ingesta de bebidas alcoólicas, por exemplo, bem como achados atípicos na eletroneuromiografia e na biópsia de nervo podem ter contribuído para a confusão diagnóstica nos casos de CMT puro. Conclusões: Alguns pacientes podem desenvolver PIDC em associação com CMT e se beneficiam do tratamento. A neuropatia hereditária poderia predispor à neuropatia inflamatória, uma vez que estes pacientes tendem a apresentar essa condição em idades mais precoces. Cautela deve ser dispensada àqueles pacientes com suspeita diagnóstica de PIDC que não têm os achados clássicos ou não melhoram com o tratamento, uma vez que podem apresentar outras etiologias para a neuropatia, dentre elas uma neuropatia hereditária, como a CMT. / Introduction: Polyneuropathies are peripheral nervous system disorders with a wide range of etiologies. Among them, inflammatory and hereditary are frequent with prevalence of 0.67-7.7/100000 and 7.9-82.3/100000, for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) and Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), respectively. There are a few evidence of ovelapping between these two conditions and also some diagnostic difficulties in specific situations. Objectives: To study the frequency of mutations in PMP22 gene (duplications and delections) among a cohort of patients initially diagnosed as CIDP or suspected to have both conditions, the signs and symptoms related to this ovelapping and factors implicated in misdiagnose. Methods: 111 patients with an initially CIDP suspected diagnosis were studied. DNA was isolated from peripheral blood leucocytes following a standard salting-out protocol. Duplications and delections in the PMP22 gene were analysed by polymorphic DNA markers located within the chromosome 17p11.2-12, wich contains the PMP22 gene. Clinical and laboratory findings were also studied and compared within groups. Results: Among 111 patients studied, 10 (9%) were found to harbor mutations in PMP22 gene, specifically duplications in nine and delection in one. We therefore diagnosed CIDP plus CMT in four patients (3.6%), all of them with a duplicated PMP22 gene. The other six patients were diagnosed as pure CMT (5) or Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsy (1), as they did not improved with the use of immunomodulatory and/or immunosupressive treatment (five cases) or were found to have alternative associated diagnosis (one patient). The other 101 patients did not show duplication nor delection in this gene, so they had CIDP. Mean age of patients with CIDP/CMT were 23.8±18.0 years and 43.6±19.3 years for patients without mutations (p=0.04). There were statistically significant difference in treatmet response between groups CIDP/CMT X CMT (p=0.008) and CIDP X CMT (p=0.00). The lack of family history and presence of other diseases and habits linked to the development of peripheral neuropathies, as diabetes mellitus and alcohol intake, for instance, as well as atypical findings in electrodiagnostic studies and nerve biopsy may have contributed to misdiagnose in the pure CMT cases. Conclusions: Some patients may develop CIDP in association with CMT and have benefit from treatment. The hereditary neuropathy may predispose to the inflammatory neuropathy as these patients tend to show this condition at younger ages. Caution should be dispensed to those patients with a suspected diagnose of CIDP who do not have the classical disease findings or do not improve with treatment, as they can have alternative etiologies for the neuropathy, among them a hereditary neuropathy as CMT disease.

Die Charcot Marie Tooth Erkrankung Typ 1A (CMT1A) stellt die häufigste Unterform aller hereditären Neuropathien dar (Skre, 1974). Es handelt sich hierbei um eine autosomal- dominant vererbte Erkrankung beruhend auf einer Duplikation des Abschnittes auf Chromosom 17, welche das Gen für das periphere Myelinprotein 22kDa beinhaltet. Diese Duplikation resultiert in einer erhöhten Gendosis des pmp22, durch welche es zu einer verstärkten Bildung des Peripheren Myelin Proteins 22kDa unter anderem in Schwannzellen kommt. Es ist noch nicht abschließend geklärt in wieweit diese erhöhte Expression zu der fortschreitenden Demyelinisierung und einer fehlgesteuerten Remyelinisierung peripherer Nerven führt. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind Gegenstand aktueller Forschung. Bei der CMT1A sind sowohl die efferenten als auch die afferenten Nerven betroffen. Durch die im Anschluss an demyelinisierende Prozesse stattfindende fehlgesteuerte Remyelinisierung zur Kompensation der Schädigung kommt es zu einer Verdickung der Nerven mit einer typischen Bildung von Zwiebelschalen. Diese entstehen durch die konzentrische Anlagerung überzähliger, Promyeliniserenden Schwannzellen. Im Verlauf kommt es bei einer demyelinisierenden Erkrankung auch zu einem Untergang der zugehörigen Neuronen. Klinisch imponieren diese neurodegenerativen Veränderungen als eine distal betonte, langsam progrediente Muskelschwäche und - atrophie mit variabler Ausprägung. Zusätzlich können bei den Patienten sensible Ausfälle und Schmerzen auftreten. Die klinische Manifestation ist durch das Ausmaß der Demyelinisierung und des darauffolgenden Axonverlusts bestimmt. Die Duplikation des Genes PMP22 führt bei unterschiedlichen Patienten trotz identischer genetischer Ursache zu einer starken Variabilität der Ausprägung der klinischen Symptome. Diese, und ebenfalls Unterschiede in Erstmanifestationsalter und Krankheitsverlauf, zeigen sich sogar innerhalb von Familien und bei eineiigen Zwillingen. Der ursächliche Pathomechanismus dieser Variabilität ist unbekannt. Aktuell wird der Schweregrad der Erkrankung eines Patienten meist anhand des CMT Neuropathie Scores ermittelt und abgebildet. In der klinischen Beurteilung ist eine schleichende Verschlechterung zu beobachten. Diese langsame Progression der Erkrankung zeigte sich, auch im Rahmen klinischer Studien, in einer Veränderung des CMTNS von ca. 0,23- 0,68 Punkten pro Jahr (Verhamme et al., 2009, Shy et al., 2008, Micallef et al., 2009, Pareyson et al., 2011). Durch die Erkrankung hervorgerufene motorische Einschränkungen äußern sich im Alltag durch eine verminderte Feinmotorik. Die verstärkte Atrophie der Extensoren im Vergleich zu den Flexoren führen zu einem Steppergang oder einem Schleifen der Füße, resultieren aber nur selten in einer absoluten Gehbehinderung. Die Erkrankung verläuft nicht letal. Aktuelle Studien zeigten allerdings bei CMT1A Patienten/innen mit einem langen Krankheitsverlauf eine verminderte Lebenserwartung (Vaeth et al., 2017). Die Ursache hierfür konnte aktuell noch nicht geklärt werden. Trotz intensiver Forschung gibt es noch keine wirksame kausale Therapie. Einige Substanzen (z.B. Ascorbinsäure, Onapriston, Neurotrophin-3 oder PXT3003) zeigten in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse. Teilweise fand bereits eine Erprobung der Substanz in humanen Studien statt. Leider erreichte bisher keine der untersuchten Substanzen ausreichend gute Ergebnisse bei einer vertretbaren klinischen Sicherheit, um eine Zulassung für die Behandlung von CMT1A zu erlangen. Eine Studie mit Ascorbinsäure, welche im Tiermodell zur Verbesserung der Myelinisierung führen konnte, zeigte bei klinischen Studien am Menschen keine signifikanten Veränderungen des klinischen Krankheitsverlaufs. Einige weitere Substanzen, welche bereits in Voruntersuchungen gute Resultate zeigten, befinden sich zurzeit in klinischer Erprobung bei CMT1A Patienten. Es könnte postuliert werden, dass eine fehlende Signifikanz in klinischen Studien auch durch die Schwierigkeiten bei der Zusammenstellung einer geeigneten Patientenkohorte, begründet liegt. Einerseits steht auf Grund der geringen Prävalenz der Neuropathie jedem Zentrum nur ein kleines Patientenkollektiv zur Verfügung. Andererseits besteht durch die beschriebene Variabilität der Erkrankung eine weitere Herausforderung darin, homogene und vergleichbare Kohorten zu bilden. Hinzu kommt, dass der bislang in der klinischen Routine verwendete CMTNS, in der Auswertung von durchgeführten Studien teilweise eine geringe Sensitivität zeigte und die einzelnen Parameter Ceiling Effekte im oberen und unteren Bereich der Skala aufwiesen. All diese Parameter einzeln und in Kombination ergeben erschwerte Rahmen- bedingungen für eine erfolgreiche Erforschung von wirksamen Therapien für die CMT1A. Wie auch beim Menschen zeigte sich auch bei dem am häufigsten verwendeten Tiermodell der CMT Ratte (Sereda et al., 1996) eine Variabilität der Krankheitsausprägung und des Manifestationszeitpunktes. Bei anderen Erkrankungen werden bereits erfolgreich Biomarker zur genauere Beurteilung der Erkrankungsschwere eingesetzt. Für CMT1A existieren bisher keine derartigen Biomarker in der klinischen Routine. Daher wurden zur Identifikation in einer ersten Studie Hautbiopsien von CMT1A Ratten untersucht. Mittels mRNA Genexpressions- analysen konnten hierbei sechs potenzielle Biomarker gefunden werden, welche sich auch in einer kleinen Kohorte von humanen CMT1A Patienten/innen für die Eignung als diagnostisches Mittel bestätigen ließen (Fledrich et al., 2012). In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde eine weitere Validierung der potenziellen Biomarker zur Diagnostik der Krankheitsschwere durchgeführt. Zusätzlich wurden weitere Marker analysiert, die Hinweise auf den Verlauf der Progression liefern können. Die Validierung erfolgte in einem ersten Schritt an einer paneuropäischen und amerikanischen Kohorte von insgesamt 266 genetisch gesicherten, klinisch gut charakterisierten Patienten mit CMT1A. Für die mRNA Expressionsanalyse wurden Gene analysiert, welche in einer, dieser Dissertation vorangegangenen Untersuchung bei CMT1A Patienten und im Tiermodell eine signifikant veränderte Expressionen aufwiesen (ANPEP, BGN, CDA, CTSA, CRISP3, ENPP1, FN1, FN3KRP, GRIA1, GSTT1, GSTT2, GSTA4, MUCL1, PPARG, SPRR1A und NRG1-I). Den für diese Studie ausgewählten Patienten wurde eine Hautbiopsie an der Fingerkuppe entnommen, mRNA extrahiert, aufbereitet und mithilfe quantitativer Realtime- PCR analysiert. Die Ergebnisse der Expressionsanalysen wurden mittels stabiler Housekeeping Gene und Kallibratoren normalisiert und bezüglich der klinischen Parameter wie Alter, BMI, Geschlecht und untersuchendes Zentrum kontrolliert ausgewertet. Die Expressionsergebnisse wurde mit den aktuell verwendeten klinischen Scores als Marker für die Krankheitsschwere korreliert. Dabei wurden sowohl der ursprüngliche Neuropathie Score für CMT, seine Erweiterungen und Subscores sowie weitere klinische Parameter, wie beispielweise der 9HPT oder der T10MW verwendet. In vorherigen Untersuchungen hatten sich variierende Sensitivitäten der einzelnen Parameter der Scores gezeigt. Daher wurden die Untersuchungsparameter einzeln und in unterschiedlichen Kombination analysiert. Von den 16 untersuchten potenziellen Biomarker zeigten acht Gene (CDA, CTSA, GRIA1, ENPP1, ANPEP, FN3KRP, GSTT2 und PPARG) eine signifikante Korrelation mit der Erkrankungsschwere. Mit einer Sensitivität von 90% und einer Spezifität von 76,1% kann die Kombination dieser acht Gene die Patienten anhand ihres Schweregrades in mild, moderat und schwer betroffen einteilen. Um anschließend die Biomarker für eine Progressionsdetektion zu validieren, erfolgte in einer kleineren Patientenkohorte nach einem Zeitraum von zwei bis drei Jahren eine zweite klinische Untersuchung und erneute Biopsieentnahme. Die klinische Progression der Patienten/innen wurde auch hier durch einen erhöhten CMTNS Punktwert oder die Veränderung von sekundären Parametern ermittelt. Sechs Gene (CDA, CTSA, ENPP1, GSTT2, PPARG und NRG1-I) zeigten eine signifikante Veränderung Ihrer Expression über den untersuchten Zeitraum. Die Kombination dieser sechs Gene korreliert signifikant mit der Veränderung der Erkrankungsschwere, welche durch die Veränderung des CMTNS abgebildet wird. Es zeigte sich eine Sensitivität von 63,2% und eine Spezifität von 100%. Insgesamt konnte bestätigt werden, dass Genexpressionsanalysen aus Hautbiopsien und die daraus identifizierten Biomarker für die Bestimmung der Krankheitsschwere geeignet sind. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die kutane Expression von individuellen Genen über den definierten Zeitraum eine signifikante Veränderung aufweist, welche mit dem Verlauf der Erkrankung korreliert und damit ebenfalls einen geeigneten Marker für die Progression der Erkrankung bilden kann. Die fünf Gene (CDA, CTSA, ENPP1, GSTT2, PPARG), die sowohl bei der Erkrankungsschwere- als auch bei der Progressionsbeurteilung identifiziert werden konnten, stellen damit ein aussichtsreiches Set von Biomarkern dar, welche im Verlauf im klinischen Alltag und in Studien weiter validiert werden sollten. In Zukunft kann die Implementierung geeigneter Biomarker in klinische Studien entscheidend dazu beitragen, die Entwicklung von erfolgreichen Therapien zu ermöglichen und weiter voranzutreiben.

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