京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第22368号 / 医博第4609号 / 新制||医||1043(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 髙折 晃史, 教授 松田 文彦, 教授 滝田 順子 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Les mutations de TET2, IDH2 et DNMT3A, 3 gènes impliqués dans la régulation de la méthylation de l'ADN, sont fréquentes dans les lymphomes T périphériques (PTCL), mais leurs conséquences sont mal connues. Nous avons montré que les mutations d'IDH2 dans les lymphomes angioimmunoblastiques (AITL) sont restreintes aux cellules T tumorales et que l'enzyme mutée, exprimée dans des lymphocytes T, produit bien l'oncometabolite D-2 hydroxyglutarate (D-2HG). Utilisant des modèles de souris transgéniques, nous avons montré que, dans un lymphocyte T, seule la mutation IDH2R172K produit suffisamment de D-2HG pour inhiber les protéines TET et altérer la différentiation lymphoïde. Ceci peut expliquer qu'IDH2R172 soit la seule mutation d'IDH retrouvée dans les AITL. Les mutations d'IDH2 inhibant les protéines TET, ce qui conduit à une baisse de la 5 hydroxyméthylcytosine (5hmC), nous avons évalué le niveau de 5hmC dans des PTCL mutés ou non pour TET2, IDH2 et/ou DNMT3A. Par rapport aux lymphocytes T normaux, nous avons vu une perte de 5hmC dans les cellules tumorales des PTCL, qui de façon intéressante était présente dans toutes les entités étudiées, quel que soit le statut mutationnel, à l'exception des lymphomes T hépatospléniques. Dans une démarche plus transversale, nous avons montré que la fréquence élevée de mutations de TET2, IDH2 et DNMT3A dans des PTCL présentant des caractéristiques TFH permet d'apporter un argument moléculaire, qui s'ajoute aux similitudes histologiques et phénotypiques pour regrouper ces lymphomes avec les AITL. Enfin, la description de l'efficacité d'un traitement par 5 azacytidine chez une patiente atteinte de AITL mutée pour TET2, suggère que les traitements ciblant l'épigénétique pourraient être efficaces dans ces maladies. / TET2, IDH2 and DNMT3A, 3 genes involved in the regulation of DNA methylation, are frequently mutated in Peripheral T Cell Lymphomas (PTCL). However, the consequences of these mutations are poorly understood. Focusing on IDH2 mutation, we demonstrated that this mutation is restricted to tumor T cells within angioimmunoblastic lymphoma (AITL) tumor tissue. We also demonstrated that, in AITL, IDH2 mutated T cells had the ability to produce D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), a metabolite that has oncogenic effect. Using transgenic mouse models, we showed that IDH2R172K was the only IDH mutation that, when expressed in T cells, produced enough D-2HG to inhibit TET proteins and impairing lymphoid differentiation. This likely explains why IDH2R172 is the only IDH mutation found in AITL. As IDH2 mutation results in TET2 inhibition, which impairs 5hmC formation, we assessed the level of 5hmC in AITL, and described 5hmC loss, compared to normal TFH, in all AITL, regardless of the TET2, IDH2 and DNMT3A mutational status. We extended these finding to main nodal and extranodal PTCL entities, showing that 5hmC loss was a general mechanism present in all PTCL, with the exception of hepatosplenic T cell lymphoma. In a translational approach, we saw that the high frequency of TET2, DNMT3A and RHOA mutations in TFH like PTCL suggest a common molecular basis shared with AITL that could argue, in addition to phenotypic and histological similarities, to group these 2 entities into a single category. Finally, we described the first complete remission of a patient with a TET2 mutated AITL with 5 azacytidine, suggesting that hypomethylating agents could be active in PTCL.