Les récepteurs du neuropeptide FF (NPFF) et GPR54 font partie d’une sous-famille de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de neuropeptides, qui présentent dans la partie C-terminale une même séquence Arg-Phe-NH2. Ce motif dipeptidique a servi initialement à concevoir des ligands nanomolaires des R-NPFF. Cette même approche a été reprise pour développer des ligands agonistes de GPR54 en optimisant la partie N-terminale du dipeptide (synthèse de dérivés de N-(4-phénylacétylen) phénylcarbonyl Arg-Trp-NH2 par une réaction de Sonogashira sur support solide). Plusieurs composés peptidomimétiques de la séquence Arg-Phe ont aussi été synthétisés (gemdiaminals, pipérazinones, imidazole 4-carboxamides, indole-2-carboxamides). Certains d’entre eux ont montré une affinité comparable à celle de leurs analogues en série dipeptides. Un dérivé de 2-N-acylamino-3-cyanopyridine a été identifié comme hit, puis optimisé par les chercheurs des laboratoires Takeda. Ce composé se lie puissamment et sélectivement à GPR54 (Ki~5nM). Cependant le mode d’interaction de cette pyridine polyfonctionnelle n’est pas connu, et a nécessité la mise au point de nouvelles approches faisant appel aux réactions pallado-catalysées(Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Buchwald-Hartwig). L’analyse RSA conduit à l’hypothèse d’un mode d’interaction complexe mettant en jeu un système électronique particulier incluant un cortège de liaisons hydrogène intramoléculaires impliquant l’azote sp2 de la pyridine, les deux groupements accepteurs-donneurs de liaison hydrogène en position 2 et 6 et le groupe cyano en position 3. La stratégie méthodologique développée dans le cadre du projet pharmacochimique a pu être appliquée avec succès pour la première synthèse connue à ce jour d’une pyridine pentasubstituée portant cinq aromatiques différents, et nécessitant un contrôle régiosélectif et séquentiel de cinq réactions de Suzuki-Miyaura. Cette approche est modulable et pourra être appliquée à la synthèse de nouvelles pyridines polysubstituées/fonctionnalisées pour la synthèse de nouveaux pharmacophores. / Neuropeptide FF (NPFF) receptors and GPR54 belong to a sub-class of G protein coupled receptors (GPCR’s) of neuropeptides containing in their C-terminal part the same dipeptidic Arg-Phe-NH2 fragment. This motif served initially for designing nanomolar ligands of NPFF-R. A similar approach was also used in this work for developing agonists dipeptides acting at GPR54, after structural optimization of the dipeptide N-acyl part (solid phase synthesis of N-(4-phenylacetylen)phenylcarbonyl Arg-Trp-NH2 by Sonogashira reaction). Several series of Arg-Phe peptidomimetics were also synthesized (gem-diaminals, piperazinones, imidazol-4-carboxamides, indol-2-carboxamides). Some of them presented affinity profiles similar to those obtained with the corresponding N-acyl RFamides. A non peptidic compound deriving from 2-N-acylamino-3-cyanopyridine was recently identified as a hit, which was further optimized by Takeda laboratories. This compound binds potently to GPR54 (Ki~5nM). However the mode of interaction of this polyfunctional pyridine within the active site of GPR54 is poorly understood. We investigated more structural analogues by means of palladocatalyzed reactions (Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Buchwald-Hartwig). SAR analysis highlighted a complex mode of interaction of this series of compounds, involving a set of intramolecular hydrogen bond acceptor-donor systems between pyridine sp2 nitrogen, and the two fragments on position 2 and 6 of the pyridine. In addition the cyano group may be also involved as inducer of a specific electronic current along the main core of the molecule. The strategy developed for the design and synthesis of novel ligands deriving from pyridine could also be applied with success for the first synthesis known to date of a pentasubstituted pyridine bearing five different aromatic rings by means of a five Suzuki-Miyaura reactions. This approach is versatile and will be applied in the future for providing novel polysubstituted/functionalized pyridinecompounds as novel pharmacological agents.

Depuis le début des années 2000, la connaissance précise du kinome a entraîné l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant des protéines kinases impliquées dans de nombreuses pathologies en oncologie et dans les maladies du système nerveux central. Afin de cibler les kinases d’intérêts identifiées au sein de ces travaux, nous avons effectué, dans une démarche orientée vers la diversité moléculaire, la synthèse de nouveaux hétérocycliques a fort potentiel de valorisation. Nous nous sommes appuyé sur la création et la fonctionnalisation de bicycles à 5 ou 6chaînons de type [6-5] ou [5-5], ces espèces chimiques représentant la voie d’accès à des inhibiteurs compétitifs du substrat naturel des kinases, l’ATP. Nous avons dans un premier temps travaillé autour des imidazo[1,2-b]pyridazines puis des[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazines, scaffold plus original, pour concevoir des inhibiteurs plus actifs et spécifiques de la kinase HASPIN, nouvelle cible prometteuse en oncologie.Nous avons ensuite poursuivi les études précédentes du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Nous basant sur une méthodologie de synthèse bien développée, nous avons créé une librairie de composés dirigés contre les kinases DYRK1A et CLK1 impliquées dans les processus de neuro dégénération, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Ainsi, au travers d’analogues des imidazothiadiazoles originaux, nous avons proposé des méthodologies de synthèses de ces nouveaux hétérocycles permettant des pharmaco modulations aisées.Ces divers projets de chimie médicinale ont pu être entrepris de façon à améliorer les connaissances des relations structure-activité, et concevoir de nouveaux inhibiteurs puissants des kinases HASPIN, DYRK1A etCLK1. / Since the early 2000s, precise knowledge of kinome has induced the emergence of novel therapies targeting kinases involved in several kinds of pathologies in oncology and nervous central systems disorders.In order to target original kinases of interest identified in this work, we have developed diversity-oriented synthesis to create new high-valuable heterocycles. We have focused our efforts on the design and functionalization of [6-5] or [5-5] fused ring bicycles. Those chemical species representing a great pathway tocreate competitive inhibitors of ATP; the natural substrate of kinases.First-of-all, we have worked on imidazo[1,2-b]pyridazines and then on [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinesscaffolds, to create more active and selective HASPIN kinase inhibitors, a new hot-target in oncology.Then, we have pursued previous laboratory studies on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Based on a well-built methodology, we have synthesized severals DYRK1A and CLK1 kinases inhibitors involved in neurodegenerative disorders, as Alzheimer’s disease. Thus, through original imidazothiadiazoles analogues,we have proposed synthetic methodologies to design these novel heterocycles allowding esay pharmacomodulations.These medicinal chemistry projects have been undertaken to improved knowledge of structure-activityrelashionship, and providing novel strong inhibitors of HASPIN, DYRK1A or CLK1 kinases.

La découverte de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre différentes pathologies, en l’occurrence le cancer et les maladies neurodégénératives, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de deux nouvelles classes d’hétérocycles de structure planes, jusqu’à ce jour, très rarement étudiées, à savoir les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines et les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces originaux précurseurs tricycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée vis-à-vis de réaction de substitutions nucléophiles aromatiques et de divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation au PyBrOP-(hétéro)arylation) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construite autour de ces structures inédites ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques. / The discovery of new candidates to fight against various diseases, namely cancer and neurodegenerative diseases, is one of the main goals of our research group. In this context, the main purpose of this thesis, is the design of two new classes of heterocyclic planar structure, to date, rarely studied, namely pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines and pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various palladocatalyzed methods of functionalization (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation PyBrOP-(hetero) arylation) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacologicals perspectives.