Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β pancréatiques par les cellules immunitaires, ce qui entraîne une insuffisance en insuline. L’étude des souris Non-Obese Diabetic (NOD), qui développent spontanément le diabète auto-immun, a permis l'identification de plusieurs loci de susceptibilité associés au diabète, appelés Idds. D’ailleurs, Idd1 est lié au locus du CMH. L’utilisation de souris congéniques NOD.B6-Idd1 et B6.NOD-Idd1 a démontré qu’Idd1 est nécessaire mais insuffisant pour la progression du diabète auto-immun. Précédemment, nous avons démontré que les allèles de résistance au locus Idd2 offrent une protection significative contre l’apparition du diabète auto-immun, semblable à Idd1. Pour identifier les facteurs génétiques minimaux requis pour l'apparition du DT1, nous avons introduit les loci NOD Idd1 et Idd2 chez des souris B6, générant des souris doubles congéniques B6.Idd1.Idd2. Bien que la combinaison de Idd1 et Idd2 n’est pas suffisante pour induire l’apparition du diabète, nous avons observé une infiltration immunitaire dans le pancréas exocrine des souches congéniques B6 Idd2. De plus, nous avons observé d'importantes différences phénotypiques dans les sous-populations de lymphocytes T chez les souris B6.Idd1.Idd2 par rapport aux souris simple congéniques, suggérant une interaction épistatique entre Idd1 et Idd2 dans la modulation des fonctions des lymphocytes T. De plus, des augmentations de neutrophiles et de la fibrose spécifiques à Idd2 ont été découvertes, suggérant qu’Idd2 est impliqué dans le processus cellulaire inflammatoire du diabète auto-immun. Dans l’ensemble, ces données montrent que la combinaison des allèles de susceptibilité Idd1 et Idd2 ne mène pas à la progression du diabète auto-immun. Des facteurs génétiques ou environnementaux supplémentaires sont donc nécessaires pour provoquer le diabète auto-immun chez la souris. Néanmoins, nous constatons que les allèles NOD au niveau des locus Idd2 coopèrent pour induire une inflammation et une infiltration immunitaire dans le pancréas. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by the destruction of pancreatic β cells by immune cells, leading to an insulin deficiency. Non-Obese Diabetic (NOD) mice, which spontaneously develop autoimmune diabetes, have enabled the identification of several loci associated with diabetes susceptibility, termed Idds. Notably, Idd1 is linked to the MHC locus and resistance alleles at this locus provide full protection from diabetes onset. Conversely, C57BL/6 (B6) mice bearing NOD Idd1 alleles exhibit immune infiltration in the pancreas without causing overt diabetes. These results show that NOD Idd1 alleles are necessary but not sufficient for autoimmune diabetes progression. In a previous study, we demonstrated that diabetes resistance alleles at the Idd2 locus provide significant protection from autoimmune diabetes onset, second to Idd1. To identify the minimal genetic factors required for T1D onset, we introduced the NOD Idd1 and Idd2 loci in B6 mice, generating B6.Idd1.Idd2 double congenic mice. Although the introduction of susceptibility alleles at both Idd1 and Idd2 was not sufficient to induce diabetes onset, we observed immune infiltration in the exocrine pancreas of B6 Idd2 congenic strains. In addition, we observed important phenotypic differences in T cell subsets in B6.Idd1.Idd2 mice relative to single congenic mice, suggesting epistatic interaction between Idd1 and Idd2 in modulating T cell functions. Moreover, Idd2-specific increases in neutrophils and fibrosis were discovered, suggesting that Idd2 is involved in the inflammatory cellular process of autoimmune diabetes. Altogether, these data show that susceptibility alleles at Idd1 and Idd2 together are not sufficient to autoimmune diabetes progression. Additional genetic factors or environmental triggers are therefore required to cause autoimmune diabetes in mice. Still, we find that NOD alleles at the Idd2 loci cooperate to induce inflammation and immune infiltration in the pancreas.

L’Adénocarcinome Canalaire Pancréatique (ACP), la forme majeure de cancer du pancréas, est un des cancers les plus mortels du fait de son agressivité d’invasion locale et de dissémination vasculaire et de l’absence de méthode de détection précoce de la maladie. Nous avons développé un nouveau modèle d’invasion in vivo, sur la membrane chorio-allantoïdienne de l’embryon de poulet, permettant d’analyser les mécanismes d’interactions entre les cellules tumorales pancréatiques et leur microenvironnement. Nous avons montré que dans ce modèle les gènes codant pour les protéines sécrétées nétrine-1 et CXCL4L1/PF4v1 sont surexprimés dans les cellules tumorales au cours du processus d’invasion et que cette surexpression est également retrouvée dans les échantillons de patients humains. Nos études fonctionnelles ont indiqué que la nétrine-1 et CXCL4L1 pourrait jouer le rôle de régulateurs de la progression tumorale selon le modèle suivant : a) la chimiokine CXCL4L1 exercerait de façon paracrine une activité angiostatique sur les cellules endothéliales de l’ACP alors que b) la nétrine-1 aurait une activité pro-tumorale en agissant à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules endothéliales. Ces résultats ont permis d’une part de valider notre modèle en confirmant que les gènes surexprimés sélectionnés peuvent être impliqués dans la progression tumorale chez les patients. D’autre part, notre étude a permis de démontrer que les protéines CXCL4L1 et nétrine-1 constituent de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou diagnostiques potentielles pour le cancer du pancréas. / Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), the major form of pancreatic cancer, is one of the deadliest cancers because of its propensity for local invasion and vascular dissemination and the lack of early diagnostic strategy. We have developed a new in vivo invasion model, on the chick embryo chorioallantoic membrane, allowing the analyze of mechanisms governing interactions between pancreatic tumor cells and their host microenvironment. We showed in its model that the genes encoding netrin-1 and CXCL4L1/PF4v1 secreted proteins are up-regulated in tumor cells in the course of the invasion process and we confirmed these up-regulation was also observed in human patients. Our functional studies indicated that netrin-1 and CXCL4L1 may play regulator roles in tumor progression according to the following model: a) CXCL4L1 chimiokine may have an angiostatic activity on endothelial cells by a paracrine mechanism of action whereas b) netrin-1 may have a pro-tumoral activity by acting on both endothelial and tumor cells. These results allowed in one hand to validate our model by showing that selected up-regulated genes may be involved in PDAC progression in human patients. On the other hand, our work provided evidence that CXCL4L1 and netrin-1 constitute new potential therapeutic and/or diagnostic targets for pancreatic cancer.