O diabetes mellitus (DM) é uma síndrome metabólica crônica, cuja característica principal é a hiperglicemia. O diabetes do tipo 2 (DM2) é a forma mais prevalente da doença, podendo ser iniciado com o desenvolvimento de resistência à insulina em tecidos periféricos e produção insuficiente desta frente à demanda do corpo. Os níveis elevados de glicose no sangue podem levar a uma série de alterações celulares e moleculares nas vias de sinalização da insulina, de inflamação, respostas ao estresse oxidativo e nos processos de reparo do DNA que podem levar ao ciclo vicioso de disfunção das células ? pancreáticas, à resistência insulínica e declínio metabólico. Visto o impacto que o sobrepeso e a obesidade têm em pacientes com DM2, intervenções nutricionais são sempre recomendadas nesses indivíduos. Além disso, foi relatado que restrições nutricionais têm efeitos positivos quanto à extensão da longevidade e redução da incidência de doenças associadas ao envelhecimento. Nesse contexto, os objetivos do presente estudo consistiram em avaliar os efeitos da hiperglicemia crônica em vias de sinalização molecular ligadas ao estresse oxidativo, reparo do DNA, resistência à insulina e inflamação, bem como análise do quadro de estresse oxidativo ao nível celular, mitocondrial e no pool de nucleotídeos, em pacientes com DM2 avaliados antes e após uma intervenção sob restrição proteica, e em pacientes DM2 portadores de hiperglicemia crônica comparados a um grupo de indivíduos sadios. Foi observado que em apenas 4 semanas a dieta com restrição proteica foi eficiente em reduzir significativamente os danos no DNA dos pacientes com DM2. Quanto aos genes avaliados, não foram observadas diferenças significativas nos níveis de expressão após a intervenção, sendo apenas observada uma leve tendência de indução dos genes PI3K, PRKAA1 e ATM. No entanto, foi possível observar em alguns pacientes a indução de genes (OGG1, MUTYH, SOD1, FOXO3, NUDT1) relacionados a reparo do DNA e resposta a danos. Adicionalmente, em relação aos níveis de bases oxidadas no pool de nucleotídeos, o período de intervenção não foi suficiente para demonstrar efeitos nesse sentido. Porém, foi observado que indivíduos com DM2 possuem níveis aumentados de basesoxidadas no pool de nucleotídeos quando comparados aos indivíduos sadios. Quanto às análises de estresse oxidativo a nível celular e mitocondrial, alterações significativas na quantificação de ROS, de potencial de membrana e massa mitocondrial não foram observadas quando comparados pacientes com DM2 e indivíduos sadios. Assim, foi observado que a hiperglicemia crônica promove um quadro de estresse oxidativo nos pacientes com DM2 e que a intervenção nutricional durante 4 semanas foi eficiente em reduzir significativamente os danos no DNA em pacientes com DM2, bem como melhorar o controle glicêmico desses indivíduos. Enquanto alterações na expressão transcricional de genes e nos níveis de bases oxidadas não foram observadas após o período de intervenção, é sugerido que um controle alimentar mais prolongado e um maior número amostral forneça informações relevantes acerca desta abordagem em pacientes com DM2 / Diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic syndrome, mainly characterized by hyperglycemia. Type 2 diabetes (T2D), the most prevalent form of diabetes, can be initiated with poor insulin secretion, lack of insulin sensitivity in target tissues or the combination of both. Elevated blood glucose levels can lead to a number of cellular and molecular changes in insulin signaling pathways, inflammation, oxidative stress responses, and DNA repair processes that can lead to pancreatic ?-cells dysfunction, insulin resistance and metabolic decline. Considering the impact of overweight and obesity on individuals with T2D, nutritional interventions are recommended for those individuals. In addition, it has been reported that dietary restrictions have a positive effect on longevity extension and reduction of age-related diseases. In this context, the purpose of the present study was to evaluate the effects of chronic hyperglycemia on molecular signaling pathways linked to oxidative stress, DNA repair, insulin resistance and inflammation, as well as analysis of oxidative stress at the mitochondrial level and nucleotide pool in T2D patients evaluated before and after an intervention under protein restriction. T2D patients with chronic hyperglycemia compared to a group of healthy individuals were also evaluated. It was observed that following a period of 4 weeks, the protein-restricted diet led to decreased levels of DNA damage in patients with T2D. Regarding the target genes, no significant differences were observed in the expression levels after the intervention. Only a slight tendency of induction was observed for PI3K, PRKAA1 and ATM genes. However, for some patients there was an induction of several genes (OGG1, MUTYH, SOD1, FOXO3, NUDT1) related to DNA repair and response to damage. In addition, in relation to the levels of oxidized bases in the nucleotide pool, the intervention period was not sufficient to exert alterations in those levels. However, it has been observed that individuals with T2D have increased levels of oxidized bases in the nucleotide pool when compared to healthy individuals. Regarding mitochondrial analysis, no significant alterations in the quantification of ROS, membrane potential and mitochondrial mass were observed when comparing T2D patients and healthy individuals. Thus, it was observed that chronichyperglycemia promotes an oxidative stress condition in T2D patients, and dietary restriction during 4 weeks was found efficient in significantly reducing DNA damage in patients with T2DM, as well as improving the glycemic control of these individuals. While changes in transcriptional gene expression and oxidized bases levels were not observed after the intervention period, thus suggesting that longer nutritional control and a larger sample number might provide relevant information about this approach in T2D patients