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Aspects cliniques, causes génétiques et corrélations génotype-phénotype des paraplégies spastiques héréditaires/ clinical aspects, genetic background and genotype-phenotype correlation of hereditary spastic paraplegiasRibaï, Pascale 29 January 2009 (has links)
Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies
cliniquement et génétiquement hétérogènes, qui se manifestent par la présence
de signes pyramidaux (spasticité, réflexes myotatiques vifs et diffusés) et d’un
déficit moteur des membres inférieurs. On distingue des formes pures et
complexes de PSH, ces dernières étant associées à la présence de signes
additionnels tels que troubles cognitifs, neuropathie périphérique, signes
cérébelleux, etc. Les mécanismes physiopathologiques des PSH sont également
hétérogènes, incluant une anomalie du transport axonal (SPG3A, SPG4, SPG10,
SPG20), du métabolisme mitochondrial (SPG7, SPG13), une anomalie de la
formation de la myéline (SPG1) ou un dysfonctionnement du développement
neuronal (SPG2). Elles peuvent se transmettre selon le mode autosomique
dominant (AD), récessif (AR), ou récessif lié au chromosome X. Actuellement, 13
loci dont 9 gènes de PS-AD sont connus, mais seulement 5 gènes responsables
de PS-AR ont été identifiés, alors que 14 loci sont connus.
De par leur hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique,
les PSH sont encore des maladies mal connues. Une meilleure connaissance du
phénotype associé à chaque locus/gène permettrait aux cliniciens de mieux
orienter les analyses moléculaires pour un diagnostic rapide. L’établissement de
corrélations génotype-phénotypes et de la fréquence des gènes impliqués dans
les PSH permettrait tant aux cliniciens qu’aux biologistes de cibler les gènes, les
exons à analyser ou les mutations à rechercher en priorité. L’identification des
mécanismes physiopathologiques des mutations est une première étape vers des
études fonctionnelles et des traitements spécifiques.
Nous avons montré que la forme de PS AD liée à des mutations dans
le gène SPG3A était caractérisée par un début très précoce, avant l’âge de 10
114
ans. Cette forme en générale pure de PS peut se compliquer, notamment par une
neuropathie périphérique ou un syndrome cérébelleux après une longue durée
d’évolution de la maladie. Ces résultats permettent d’orienter les analyses
moléculaires vers le gène SPG3A avant le gène SPG4, devant tout patient qui a
débuté la maladie précocement, quelque soit le tableau clinique.
Nous avons montré que les mutations dans le gène SPG3A, dont les
mutations récurrentes p.R239C et p.R495W dans les exons 7 et 12 peuvent
apparaître de-novo, justifiant l’analyse de ce gène chez des patients isolés.
Nous avons étendu le phénotype des PS AD liées à des mutations
dans le gène SPG4, qui doit être analysé chez les patients présentant une PS
associée à un retard mental sans malformation cérébrale. De plus, nous avons
montré que les délétions de ce gène ne sont pas rares, atteignant une fréquence
de 20% chez les patients présentant une PS-AD sans mutation retrouvée par
DHPLC. Ceci entraîne un changement des stratégies d’analyses moléculaires
utilisées chez les patients atteints de PS, avec l’instauration systématique d’un
MLPA chez chaque patient.
Nous avons précisé le tableau clinique des paraplégies spastiques AR
liées aux loci SPG26 et 27. Nous avons réduit l’intervalle génomique de ces loci.
L’identification d’autres familles liées à ces loci permettra de réduire encore plus
leurs intervalles génomiques, voire d’identifier les gènes responsables de ces
maladies.
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Hereditary spastic paraplegias : clinical spectrum in Sudan, further deciphering of the molecular bases of autosomal recessive forms and new genes emerging / Paraplégies spastiques héréditaires : exploration clinique au Soudan, études des origines moléculaires des formes autosomiques récessives et identification de nouveaux gènes en causeElbaghir Omer Elsayed, Liena 27 April 2016 (has links)
Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) font partie d’un groupe plus large de pathologies neurodégénératives associant une spasticité. J’ai exploré la variabilité clinique et moléculaire de ces pathologies à l’aide d’une cohorte de familles soudanaises. Nous avons recruté 41 familles soudanaises [337 individus/106 atteints de PSH]. J’ai extrait l’ADN génomique et constitué une banque. Le criblage de gènes candidats a été réalisé dans 4 familles en fonction du phénotype des patients. La technologie de séquençage de nouvelle génération (SNG) appliquée à 74 gènes de PSH a ensuite été appliquée aux 37 cas restants. Enfin, le séquençage de l’exome a permis de rechercher les gènes en cause dans les cas négatifs. Dans certains cas, des études fonctionnelles ont été utilisées afin de valider l’effet biologique des mutations. J’ai pu identifier la cause génétique dans 17 familles. Dans 12 familles, la mutation concernait un gène de PSH connu. Dans 3 familles, un nouveau gène a été identifié. 5 gènes candidats restent à départager dans 2 familles. Il est à noter que parfois, de multiple mutations ou maladies génétiques ségrégaient dans nos familles, dans la même branche ou dans des branches séparées. La complexité de ces familles fortement consanguines a rendu l’analyse des données du SNG difficile. Une autre particularité a été l’hétérogénéité clinique associée à des mutations du même gène entre patients de la même famille ou en comparaison avec la littérature. Ce travail est la première étude à grande échelle de patients soudanais avec PSH et rapporte de nouveaux gènes en cause, prérequis pour mieux comprendre dans le futur les mécanismes sous-jacents. / Hereditary spastic paraplegias (HSP), a heterogeneous group of spastic neurodegenerative disorders which impose diagnostic challenges. I explored the clinical varieties and genetic pathways of spastic neurodegeneration in a familial Sudanese cohort. We recruited 41 Sudanese families [337 individuals/106 HSP patients]. I have established a genomic DNA bank and when necessary, skin biopsies and fibroblasts were also obtained. A phenotype-based candidate gene approach was followed in 4 families. A targeted next generation sequencing (NGS) for 74 HSP-related genes was the main screening strategy in all-remaining 37 families. Whole exome sequencing (WES) was done in search for novel mutations in new genes in families with negative screening results. Occasionally, functional studies were conducted when feasible and relevant. I identified the genetic cause in 17/41 families. In 12 families, the mutated genes were known HSP genes. In 3 families, novel genes were identified mutated. 5 candidate genes segregated with disease in 2 other families with more experiments needed to conclude. Analysis of the NGS screening panel and of WES data imposed certain challenges as multiple genetic disorders were sometimes found running in parallel in the same/different branches of highly inbred families. We could expand the phenotypic heterogeneity of these disorders due to clinical differences observed between Sudanese patients and patients of other origins even when caused by mutations by the same gene/variant. This is the first genetic screening in a large set of HSP families in Sudan. It describes new causative genes, paving the way for further deciphering of the underlying mechanisms.
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