Les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) ont été individualisés comme un type de parasomnie par Carlos Schenck en 1986. Il s’agit d’une parasomnie caractérisée par l’absence d’atonie musculaire pendant le sommeil paradoxal associée à l’apparition de mouvements anormaux allant de simples secousses à des comportements élaborés souvent violents. Ces comportements dépendent de l’activité onirique et sont décrits comme une « mise en acte des rêves ». Les TCSP sont fréquents dans la maladie de Parkinson. Les patients parkinsoniens ayant des TCSP ont des troubles cognitifs plus importants et ont un risque de démence plus important que les autres patients. Les TCSP peuvent également se présenter de manière isolée, sans aucune cause pathologique apparente. Ils sont alors considérés comme « idiopathiques » (TCSPi). Ce terme « idiopathique » a néanmoins été remis en cause du fait de la présence de nombreux signes évocateurs d’une synucléinopathie chez ces patients (affaiblissement des performances cognitives, anomalies cérébrales structurales et fonctionnelles). De nombreux patients ayant des TCSP initialement considérés comme idiopathiques, vont développer un syndrome parkinsonien et/ou une démence après plusieurs années d’évolution. Une étude récente rapporte que cela concerne 81 % des patients après 16 ans de suivi. Ces données ont conduit à l’hypothèse selon laquelle les TCSP seraient un symptôme révélant les stades précoces « non-moteurs » de la MP. Les agrégats pathologiques d’alpha-synucléine touchant les structures du tronc cérébral seraient à l’origine de l’apparition de TCSP avant même le syndrome parkinsonien. Cette chronologie dans les stades d’évolution de la MP (pré-clinique, pré-moteur, moteur, démence) ne semble néanmoins pas être retrouvée chez tous les patients parkinsoniens. Elle révèlerait plutôt un certain sous-type de MP, caractérisée par de nombreux symptômes non-moteurs précédant le syndrome parkinsonien et par un risque accru de démence précoce. Parmi ces symptômes non moteurs, les troubles cognitifs seraient importants et toucheraient notamment le fonctionnement visuo-perceptif. Ce travail a eu pour objectif d’étudier le lien entre les TCSP, les troubles visuo-perceptifs et la maladie de Parkinson. Dans une première étude, des évaluations spécifiques des fonctions visuo-spatiales ont permis de mettre en évidence des troubles visuo-perceptifs chez les patients ayant des TCSPi. Les patients parkinsoniens ayant des TCSP avaient des troubles visuo-perceptifs plus marqués que ceux n’ayant pas de TCSP. Les résultats ont également permis d’identifier la nature des troubles visuo-perceptifs. Les processus intermédiaires de traitement de l’information visuelle semblent spécifiquement touchés dans ces groupes de patients.La deuxième partie de notre travail a été consacrée à l’exploration des corrélats neurophysiologiques de cette atteinte perceptive chez les patients ayant des TCSPi. Cette étude était basée sur l’analyse d’un potentiel évoqué cognitif : la Ncl (negativity associated with closure) décrite comme un marqueur de notre capacité à reconnaître des objets partiellement occultés ; autrement dit, une composante générée par la mise en jeu des processus intermédiaires de traitement de l’information visuelle. L’absence de Ncl observée chez les patients ayant des TCSPi est compatible avec l’hypothèse d’un dysfonctionnement des régions du Lateral occipital complex (LOC) situées sur la voie ventrale de traitement de l’information visuelle. [...] / Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) has been recognized formally as a parasomnia in 1986 by Carlos Schenck. RBD is characterized by loss of normal muscle atonia during rapid eye movement sleep, associated with motor activity from simple jerks to elaborate, often violent, behaviors. This motor activity occurs while dreaming, and has been described as “acting out dreams”. RBD are frequent in Parkinson’s disease (PD). PD patients with RBD show more severe cognitive disorders and have a higher risk of developing dementia than patients without RBD. When isolated and with no identified pathological etiology, RBD are considered as “idiopathic” (iRBD). This “idiopathic” form has been questioned due to the presence of markers of neurodegeneration (cognitive disorders, structural and functional cerebral abnormalities) in iRBD patients. A quite large number of iRBD patients will eventually develop parkinsonism and/or dementia after several years. A recent study reports a delayed emergence of parkinsonism/dementia in 81 % of iRBD patients with a mean interval of 14 years from onset of RBD. These data has leaded to consider RBD as a symptom of the PD “pre-motor” stage. This classic progression of PD staging (pre-clinic, pre-motor, motor, dementia) is not found in every PD patient. It would rather reveal a specific PD sub-type characterized by many non-motor symptoms preceding parkinsonism and with a higher risk of early dementia. Cognitive disorders would be one of these non-motor symptoms, especially affecting visual perception. The goal of this doctoral dissertation was to study the relationship between RBD, visual perception disorders and PD. The first study aimed at identifying the nature of visual perception disorders in iRBD patients, based on specific assessments of visuo-spatial functions. The results showed a deficit of the intermediate stage of visual perception in iRBD patients. PD patients had a similar deficit which was more severe when associated with RBD. The second study focused on the analysis of the possible cerebral dysfunction underlying this visual perception deficit in iRBD patients. This study was based on the recording of the Ncl (negativity associated with closure), a cognitive event-related potential indexing the ability to recognize an object even partially occulted, mainly based on the intermediate stage of object processing. The results showed no Ncl component in iRBD patients. This is in line with a cerebral dysfunction located in the lateral occipital complex (LOC), a region belonging to the ventral visual pathway. The third study examined the cognitive profile of treatment-naïve PD patients, first at the time of diagnosis and then one year later. Previous published data demonstrated that the presence of RBD is associated with more severe cognitive disorders in treated PD patients. Based on the first assessments of our group of treatment-naïve patients, we examined whether these differences already exist at the time of diagnosis. The objective of the second evaluation session was to determine whether PD patients with RBD had a higher risk of early severe cognitive impairments than non-RBD patients. At the first session, 17 of the 57 patients (30%) met the criteria for RBD. At that time, RBD was not found to be associated with cognitive decline. We did not find clinical differences related to PD or others sleep disorders between RBD and non-RBD PD patients. Some yet isolated results might reflect a trend towards a potential decline in RBD patients. At the second session, only RBD patients but not non-RBD patients showed a cognitive slowing. RBD patients may also have a trend toward apathy. A longer follow-up study is needed to confirm this trend. [...]

Les troubles du contrôle postural (TCP) sont une cause majeure d’invalidité dans la maladie de Parkinson (MP) au stade évolué et sont fréquemment associés aux RBD (REM sleep behavior disorders). Les substrats anatomiques des TCP sont mal connus. Ils reposent en partie sur des lésions de la région locomotrice mésencéphalique (noyau pédonculopontin-PPN et noyau cunéiforme), également impliquée dans le contrôle du sommeil/vigilance et oculomoteur. Les saccades oculaires sont un modèle de contrôle moteur dont la quantification est robuste et les réseaux largement élucidés. Dans la MP au stade évolué, il existe une altération des saccades volitionnelles qui pourrait être associée aux TCP. Des dysfonctions des sous-réseaux du PPN pourraient participer à la survenue des TCP, du sommeil/vigilance et oculomoteurs.Notre objectif est de préciser les corrélats physiologiques et anatomo-fonctionnels des TCP, et le substrat de l’association clinique entre TCP et RBD dans la MP. Nous confrontons l’étude de l’initiation du pas (ajustements posturaux anticipatoires-APA) et d’autres tests de marche-équilibre à l’étude des saccades, et analysons les réseaux locomoteurs, de vigilance et oculomoteurs du PPN en IRM fonctionnelle. Nous montrons pour la première fois que les patients avec instabilité posturale ont un allongement de la latence des antisaccades et de la durée des APA, inter-corrélés. La durée des APA est corrélée aux anomalies de connectivité fonctionnelle entre le PPN et la SMA/préSMA. La présence de RBD est sous-tendue par des anomalies du réseau PPN-cortex cingulaire antérieur. L’allongement de la latence des antisaccades est associé à une désorganisation du réseau PPN-FEF. / Postural control (PC) impairment is a major cause of disability in Parkinson’s Disease (PD) and is frequently associated with RBD (REM-sleep behavior disorders-RBD). The networks underlying PC impairment in PD are not well known. They include lesions of the mesencephalic locomotor region (pedunculopontine nucleus-PPN, and cuneiform nucleus), which is also involved in the control of sleep/vigilance. Saccades are a model of motor control, their quantification is reliable and their networks have been largely elucidated. PD patients at evolved stages have predominant volitional saccades alterations which could be associated with some aspects of postural control disorders. Dysfunctions of specific PPN networks could be involved in PC impairment, sleep/vigilance and oculomotor disorders. Our goal is to specify the neurophysiological and anatomo-functional correlates of postural control impairment and to specify the substrates underlying the co-occurrence of postural control disorders and RBD in PD. We confront the study of gait initiation (anticipatory postural adjustments-APA) with the antisaccades paradigm, and we analyze the PPN functional locomotor, vigilance and oculomotor networks. We show for the first time that PD patients with postural instability have prolonged antisaccades latencies and APA duration, and that these disorders are intercorrelated. APA duration is correlated with PPN-SMA/préSMA functional connectivity abnormalities, the presence of RBD is associated with disruptions in the PPN-anterior cingular cortex network and prolonged antisaccade latencies are possibly underlined by PPN-FEF functional disorganization.

Le but de cette étude était d'évaluer le rôle des boucles des ganglions de la base et des voies dopaminergiques sur les mécanismes « bottom-up » et « « top-down » du contrôle de l'attention visuelle (AV). Nous avons comparé les performances sur 3 tâches informatisés, appropriées à l'étude de la capture attentionnelle (CA), des mécanismes de sélection de la réponse motrice et d'initiation du mouvement, de deux groupes de patients avec maladie de Parkinson (MP) - un groupe étant évalué dans trois différentes conditions de stimulation électrique (sans stimulation, ou stimulation sélective de la partie sensorimotrice, SM, ou de la partie associative, AS, du noyau subthalamique, NST), l'autre groupe étant évalué dans deux différentes conditions de traitement médical (avec ou sans levodopa) - avec celles d'un groupe des sujets contrôles. Nos résultats suggèrent dans la MP un affaiblissement des mécanismes « top-down » de contrôle de l'AV, ce qui pourrait aussi expliquer indirectement l'augmentation de la CA. Le traitement dopaminergique est efficace dans le rétablissement des mécanismes « top-down » de l'AV, suggérant une implication des voies dopaminergiques dans ce domaine cognitif. Ces voies semblent aussi jouer un rôle dans les mécanismes « bottom-up » de l'attention, comme l'a suggéré le renforcement de la CA sous traitement dopaminergique. La stimulation du NST a montré un effet similaire à celui obtenu par un traitement dopaminergique, en favour d'une implication directe des boucles des ganglions de la base dans le contrôle de l'AV. Nos résultats ont mis en évidence une spécialisation fonctionnelle de différents sous-territoires du NST en ce qui concerne les mécanismes de « top-down ». La stimulation SM produit des effets marqués sur les processus d'initiation de mouvement et des effets positifs sur les mécanismes endogènes de l'AV, alors que la stimulation de la partie AS semble être plus particulièrement efficace dans l'amélioration des mécanismes de sélection de cible. / We aimed to investigate the possible role of cortico-basal ganglia loops and dopaminergic pathways in the mechanisms of top-down and bottom-up control of visual attention (VA). We compared the performances on 3 computerized tasks, respectively suitable to study attentional capture (AC), motor response selection and movement initiation, of two groups of patients with Parkinson's disease (PD), one evaluated in different sets of electrical stimulation (without stimulation, or selective stimulation of the sensorimotor, SM, or associative, AS, parts of the subthalamic nucleus, STN), the other in different conditions of medication (with or without levodopa), with those of a group of controls. Our results showed that in PD there is a weakening of the mechanisms underlying the top-down control of VA, which also would account indirectly account for the enhancement of AC. Dopaminergic treatment proved to be effective in restoring the top-down mechanisms of VA, suggesting an involvement of dopaminergic pathways in this cognitive domain. These pathways seem to play a role also in the bottom-up mechanisms of attention, as suggested by the enhancement of AC under dopaminergic treatment. The STN-stimulation showed a similar effect to that obtained by dopaminergic treatment, establishing a direct involvement of the basal ganglia loops in VA control. Our results highlighted a functional specialization of different sub-territories of the STN in relation to the top-down mechanisms. SM stimulation produced marked effects on the movement initiation processes and appreciable positive effects on endogenous VA mechanisms, while AS stimulation seems to be especially effective in improving the mechanisms of target selection.