The number of people living with Alzheimer’s Disease (AD) is projected to increase dramatically over the next few decades, making the search for treatments and tools to measure the progression of AD increasingly urgent. The antisaccade task, a hands- and language-free metric, may provide a functional index of the Dorsolateral Prefrontal Cortex (DLPFC), which is damaged in the later stages of AD. Patients with AD make significantly more antisaccade errors than controls, however, performance in mild AD has remained unexplored. We hypothesized that mild patients will make more errors than controls. Thirty AD patients and 31 age-match controls completed both laptop-based and clinical versions of the antisaccade task. Two thirds of patients with AD made significantly more errors and corrected less of their errors than age-matched controls. Our findings indicate that antisaccade impairments exist in mild AD, suggesting DLPFC pathology may be present earlier than suggested by previous studies.

The number of people living with Alzheimer’s Disease (AD) is projected to increase dramatically over the next few decades, making the search for treatments and tools to measure the progression of AD increasingly urgent. The antisaccade task, a hands- and language-free metric, may provide a functional index of the Dorsolateral Prefrontal Cortex (DLPFC), which is damaged in the later stages of AD. Patients with AD make significantly more antisaccade errors than controls, however, performance in mild AD has remained unexplored. We hypothesized that mild patients will make more errors than controls. Thirty AD patients and 31 age-match controls completed both laptop-based and clinical versions of the antisaccade task. Two thirds of patients with AD made significantly more errors and corrected less of their errors than age-matched controls. Our findings indicate that antisaccade impairments exist in mild AD, suggesting DLPFC pathology may be present earlier than suggested by previous studies.

La schizophrénie, pathologie sévère et fréquente, regroupe des entités différentes au sein desquelles la schizophrénie déficitaire a été identifiée. C’est une entité clinique homogène caractérisée par des symptômes négatifs primaires et durables. Une des principales difficultés de la recherche dans la schizophrénie est la mauvaise corrélation entre le phénotype clinique et le génotype. Les nouvelles approches cherchent à identifier des endophénotypes pertinents permettant de déterminer un sous groupe homogène de la schizophrénie. L’objectif de cette thèse était de déterminer les marqueurs de vulnérabilité les plus pertinents pour la schizophrénie : (1) caractériser les anomalies électrophysiologiques dans la schizophrénie, (2) rechercher les perturbations spécifiques des mouvements oculaires dans la schizophrénie déficitaire, (3) mesurer les performances attentionnelles et exécutives, puis identifier des associations entre ces dernières et 6 polymorphismes des gènes COMT et DRD2. Les patients répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie ont été sélectionnés. Ils sont cliniquement stables depuis au moins 28 jours et ne prennent aucun traitement pouvant altérer les mouvements oculaires. Les patients ont été évalués à l’aide de la traduction française de l’échelle de déficit de Kirkpatrick, la PANSS, l’ESRS et le WCST. Les apparentés sains ont passé la version française de la SADS-LA. Les volontaires sains, recrutés dans la population générale, ont passé la Diagnostic Interview Schedule et le WCST. Les mouvements oculaires de l’ensemble des sujets ont été détectés par réflectométrie infrarouge et analysés sur un ordinateur par le logiciel SAMO. Les paradigmes utilisés sont : la poursuite oculaire sinusoïdale, la poursuite oculaire non prédictive, les saccades et les antisaccades. L’onde P50 des potentiels évoqués auditifs a également été étudiée. Nous avons trouvé chez les schizophrènes et dans une moindre mesure chez leurs apparentés une diminution du gain lors de la poursuite oculaire : la dégradation de la prédiction est à l’origine de l’altération des performances de la poursuite oculaire dans la schizophrénie. Chez les patients comparativement aux volontaires sains, une diminution du nombre d’antisaccades réussies et une augmentation de leur latence ont été mises en évidence. Cette dernière est plus importante chez les apparentés sains par rapport aux volontaires sains. L’augmentation de la latence des antisaccades réussies est plus importante chez les schizophrènes déficitaires par rapport aux non déficitaires et elle y est corrélée au nombre d’erreurs persévératives du WCST. Le ratio T/C de l’onde P50 est significativement plus élevé chez les patients comparativement aux volontaires sains. Pour tous les sujets, l’attention a été évaluée à l’aide du test de Stroop Color-Word et du test des réseaux attentionnels ANT. Le fonctionnement exécutif a été étudié avec le test du Wisconsin. Les patients porteurs du génotype de vulnérabilité TT de rs6275 en DRD2 et ceux porteurs du génotype de vulnérabilité CC de rs2242592 en DRD2, ont des performances significativement plus faibles au Stroop-WC par rapport aux non porteurs. Les patients de génotype Val/Val (COMT) font plus d’erreurs persévératives que les patients porteurs de l’allèle Met. Pour rs165599 (COMT), les patients porteurs de l’allèle de vulnérabilité G font plus d’erreurs persévératives que les patients porteurs du génotype AA. La pathologie schizophrénique et des facteurs génétiques interagissent sur le contrôle exécutif de l’attention, principalement sur le Stroop Color-Word et légèrement sur l’ANT. Les polymorphismes du DRD2, rs6275 et rs2242592, augmentent le conflit, tandis que ceux de la COMT n’auraient pas d’action. Concernant le fonctionnement exécutif, l’allèle G de la COMT et la pathologie schizophrénique interagissent ensemble. (...) / Schizophrenia is a complex disorder where the deficit syndrome has been identified as the presence of primary, enduring negative symptoms such as restricted affect, diminished emotional range, poverty of speech, curbing of interest, diminished sense of purpose, diminished social drive. The deficit syndrome is associated with specific neurological and neuropsychological impairments, biochemical characteristics, attentional impairments, structural and functional brain abnormalities. The identification of intermediate phenotypes associated with schizophrenia may improve understanding of the neurobiology of the disease and contribute to the genetic dissection of this disease. Endophenotypes would also be useful for establishing a biological underpinning for diagnosis and classification of schizophrenia. The aim of this work was to determine the most relevant vulnerability markers of schizophrenia: (1) describe electrophysiological abnormalities in schizophrenia, (2) specify eye movements impairments in deficit schizophrenia, (3) assess attentional, executive function and analyze their association with four SNPs in the DRD2/ANKK1 locus (rs6275, rs6277, rs2242592 and rs1800497) and two SNPs in the COMT gene (rs4680 and rs165599). Patients meeting DSM IV criteria for schizophrenia were recruited. They were clinically stabilized for a minimum of 28 days with no change in neuroleptic dose at the time of their participation in the study. None of them was treated with drugs known to affect eye movements. The patients were subtyped into deficit and nondeficit subgroups, using the french translation of the Schedule for the Deficit Syndrome. Patients were also assessed using PANSS, ESRS and WCST. Healthy parents of patients were interviewed using the french translation of the SADS-LA. The unrelated healthy controls (no personal or family history of neurological or psychiatric disease, free of any psychotropic treatment) were recruited from the hospital staff and screened by the Diagnostic Interview Schedule and the WCST. Horizontal eye movements were recorded by an infrared photoelectric limbus eye tracking device. Subjects were tested in five tasks: smooth pursuit, unpredictable pursuit, P50 eventrelated potential, reflexive saccades and antisaccades. Schizophrenia patients and parents had a high prevalence of eye tracking dysfunction: the impaired predictive mechanisms were involved. Both groups showed a high rate of inhibitory deficits measured by the P50 event-related potential and antisaccade paradigms. The latency of successful antisaccades was significantly increased in deficit patients as compared with non-deficit patients and healthy controls. In deficit patients only, we found a significant correlation between the latency of successful antisaccades and the WCST perseverative errors. Patients and healthy controls have performed the Stroop Color-Word Test, the Attention Network Test, and the Wisconsin Card Sorting Test to assess attention and executive functions. Patients with schizophrenia performed significantly worse than controls in all cognitive performance. The TT genotype of rs6275 and CC genotype of rs22422592 were associated with a marked deterioration of selective attention (Stroop Color-Word) and this effect is more important in participants with schizophrenia. We showed an interaction between schizophrenia and the genetic effect of rs6275 and rs22422592 on Stroop-PI, but the effect of the disease appears to be more prominent. The COMT Val/Val genotype and schizophrenia were associated with increased number of perseverative errors. Schizophrenia and genetics interact on the executive control of attention, mostly on Stroop-PI and slightly on ANT. Rs6275 and rs2242592 of the DRD2 increased the conflict while COMT SNPs do not. Regarding executive cognition, the COMT and schizophrenia also interact. (...)

Les troubles du contrôle postural (TCP) sont une cause majeure d’invalidité dans la maladie de Parkinson (MP) au stade évolué et sont fréquemment associés aux RBD (REM sleep behavior disorders). Les substrats anatomiques des TCP sont mal connus. Ils reposent en partie sur des lésions de la région locomotrice mésencéphalique (noyau pédonculopontin-PPN et noyau cunéiforme), également impliquée dans le contrôle du sommeil/vigilance et oculomoteur. Les saccades oculaires sont un modèle de contrôle moteur dont la quantification est robuste et les réseaux largement élucidés. Dans la MP au stade évolué, il existe une altération des saccades volitionnelles qui pourrait être associée aux TCP. Des dysfonctions des sous-réseaux du PPN pourraient participer à la survenue des TCP, du sommeil/vigilance et oculomoteurs.Notre objectif est de préciser les corrélats physiologiques et anatomo-fonctionnels des TCP, et le substrat de l’association clinique entre TCP et RBD dans la MP. Nous confrontons l’étude de l’initiation du pas (ajustements posturaux anticipatoires-APA) et d’autres tests de marche-équilibre à l’étude des saccades, et analysons les réseaux locomoteurs, de vigilance et oculomoteurs du PPN en IRM fonctionnelle. Nous montrons pour la première fois que les patients avec instabilité posturale ont un allongement de la latence des antisaccades et de la durée des APA, inter-corrélés. La durée des APA est corrélée aux anomalies de connectivité fonctionnelle entre le PPN et la SMA/préSMA. La présence de RBD est sous-tendue par des anomalies du réseau PPN-cortex cingulaire antérieur. L’allongement de la latence des antisaccades est associé à une désorganisation du réseau PPN-FEF. / Postural control (PC) impairment is a major cause of disability in Parkinson’s Disease (PD) and is frequently associated with RBD (REM-sleep behavior disorders-RBD). The networks underlying PC impairment in PD are not well known. They include lesions of the mesencephalic locomotor region (pedunculopontine nucleus-PPN, and cuneiform nucleus), which is also involved in the control of sleep/vigilance. Saccades are a model of motor control, their quantification is reliable and their networks have been largely elucidated. PD patients at evolved stages have predominant volitional saccades alterations which could be associated with some aspects of postural control disorders. Dysfunctions of specific PPN networks could be involved in PC impairment, sleep/vigilance and oculomotor disorders. Our goal is to specify the neurophysiological and anatomo-functional correlates of postural control impairment and to specify the substrates underlying the co-occurrence of postural control disorders and RBD in PD. We confront the study of gait initiation (anticipatory postural adjustments-APA) with the antisaccades paradigm, and we analyze the PPN functional locomotor, vigilance and oculomotor networks. We show for the first time that PD patients with postural instability have prolonged antisaccades latencies and APA duration, and that these disorders are intercorrelated. APA duration is correlated with PPN-SMA/préSMA functional connectivity abnormalities, the presence of RBD is associated with disruptions in the PPN-anterior cingular cortex network and prolonged antisaccade latencies are possibly underlined by PPN-FEF functional disorganization.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude de nouvelles modalités de guidage de la thérapie transcrânienne par ultrasons focalisés, technique non invasive particulièrement prometteuse pour le traitement de troubles neurologiques tels que le tremblement essentiel ou le tremblement parkinsonien. Une nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique a tout d'abord été utilisée pour imager l'emplacement du faisceau ultrasonore produit par un prototype préclinique : les déplacements induits par les ultrasons dans une cervelle de veau ex vivo ont été imagés sans distorsion à l'aide d'une séquence d'écho de spin accélérée, avec un dépôt d'énergie jusqu'à quatre fois inférieur aux techniques existantes. Nous avons ensuite étudié les effets directs des ultrasons sur l'activité cérébrale par neuromodulation ultrasonore in vivo, de façon similaire à la stimulation magnétique transcrânienne, mais avec les capacités de ciblage millimétriques des ultrasons focalisés. Des expériences ont été tout d'abord menées sur un modèle de rat anesthésié afin d'étudier la pression seuil pouvant induire un effet moteur. Le champ acoustique simulé dans la tête de rat est fortement affectée par des réverbérations, ce qui doit être pris en compte pour l'évaluation in situ des paramètres acoustiques de neurostimulation, en particulier à basse fréquence et pour les petits animaux. Enfin, pour la première fois, nous avons montré que les ultrasons focalisés de faible intensité pouvaient moduler de façon causale le comportement d'un primate non humain éveillé : le temps de latence d'une tâche d'anti-saccade est retardé de façon significative par des ultrasons focalisés dans le champ visuel frontal. / The work presented in this thesis investigates novel modalities to guide Transcranial Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound (TcMRgFUS). TcMRgFUS is an emerging and promising non-invasive technique for the treatment of neurological disorders, such as essential tremor or Parkinsonian tremor. A novel Magnetic Resonance Acoustic Radiation Force Imaging (MRARFI) has been used to image the location of the ultrasonic beam produced by a preclinical prototype: an accelerated 2D spin-echo MR ARFI pulse sequence has been introduced to generate undistorted ultrasound-induced displacement maps in ex vivo veal brains with minimum energy deposition. We then investigated direct effects of the ultrasonic beam on brain activity by conducting in vivo ultrasonic neuromodulation, similarly to what is currently achieved with transcranial magnetic stimulation (TMS) but with the millimetric targeting capabilities of the ultrasound. Experiments have been first conducted in an anesthetized rat model to investigate the motor threshold. Numerical simulations have shown that the acoustic pattern in the rat head is affected by reverberations and that special care must be taken when relating acoustic parameters to neurostimulation effects, especially at a low frequency and for small animals. Finally, for the first time, we used low intensity FUS stimulation to causally modulate behavior in an awake nonhuman primate brain. We showed that the latency of an anti-saccade task was delayed significantly in the presence of ultrasonic beam focused in the Frontal Eye Field. Sham experiments did not show any significant change in the latencies.

La distractibilité est un syndrome qui se caractérise par une réactivité exagérée d'un individu vis-à-vis de son environnement. Il a été démontré que des atteintes limitées au cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) sont responsables d'un tel syndrome chez l'homme. Ce trouble peut être quantifié par un test spécifique et sensible appelé " test des antisaccades ". Ce syndrome se rencontre dans de nombreuses pathologies neurodégénératives telles que la Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou encore psychiatriques telles que la schizophrénie. L'objectif de cette recherche est de tenter de mieux comprendre ce syndrome de distractibilité à la fois sur le plan anatomique et pharmacologique. Le projet anatomique débute par une étude chez l'homme de lésions au niveau sous cortical pour déterminer l'implication réelle du sous cortex dans ce syndrome. Afin d'apporter des données indiscutables sur le rôle du CPFDL dans la distractibilité, nous avons réalisé une étude chez le primate de microinjections intracérébrales de muscimol au niveau de cette aire cérébrale. L'approche pharmacologique a consisté à réaliser un modèle animal de distractibilité en reproduisant chez le primate ce syndrome par administration de kétamine à dose subanesthésique. Celle-ci est connue pour induire des symptômes " shizophréniques like " avec des troubles liés à un dysfonctionnement du cortex préfrontal. La seconde étude a pour but d'évaluer l'effet d'un inhibiteur de l'acétylcholine estérase sur le syndrome de distractibilité chez des patients atteints de PSP. Cette recherche, en particulier les études chez le primate devraient permettre à terme de développer une thérapeutique pour enrayer ce trouble.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude de nouvelles modalités de guidage de la thérapie transcrânienne par ultrasons focalisés, technique non invasive particulièrement prometteuse pour le traitement de troubles neurologiques tels que le tremblement essentiel ou le tremblement parkinsonien. Une nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique a tout d'abord été utilisée pour imager l'emplacement du faisceau ultrasonore produit par un prototype préclinique : les déplacements induits par les ultrasons dans une cervelle de veau ex vivo ont été imagés sans distorsion à l'aide d'une séquence d'écho de spin accélérée, avec un dépôt d'énergie jusqu'à quatre fois inférieur aux techniques existantes. Nous avons ensuite étudié les effets directs des ultrasons sur l'activité cérébrale par neuromodulation ultrasonore in vivo, de façon similaire à la stimulation magnétique transcrânienne, mais avec les capacités de ciblage millimétriques des ultrasons focalisés. Des expériences ont été tout d'abord menées sur un modèle de rat anesthésié afin d'étudier la pression seuil pouvant induire un effet moteur. Le champ acoustique simulé dans la tête de rat est fortement affectée par des réverbérations, ce qui doit être pris en compte pour l'évaluation in situ des paramètres acoustiques de neurostimulation, en particulier à basse fréquence et pour les petits animaux. Enfin, pour la première fois, nous avons montré que les ultrasons focalisés de faible intensité pouvaient moduler de façon causale le comportement d'un primate non humain éveillé: le temps de latence d'une tâche d'anti-saccade est retardé de façon significative par des ultrasons focalisés dans le champ visuel frontal.

L'objectif de la présente thèse de doctorat était d'étudier la relation entre le bilinguisme et le contrôle exécutif général. Les recherches sur le bilinguisme en psycholinguistique ont montré que la co-activation permanente des langues ainsi que la nécessité de s'adapter à l'environnement linguistique peuvent produire un renforcement des capacités de contrôle chez les bilingues. Toutefois, la nature des processus de contrôle impliqués reste controversée. Trois études ont examiné cette question au niveau neuronal chez des bilingues tardifs français-allemand. Différentes tâches expérimentales mettant en jeu un conflit cognitif ont été utilisées, les unes impliquant une composante linguistique (Stroop et amorçage négatif), et une autre impliquant une composante motrice (antisaccades). Les principaux résultats sont les suivants : (1) Renforcement des processus de gestion de conflits et d'inhibition chez les bilingues, (2) Interaction entre le cortex cingulaire antérieur et le cortex préfrontal dans le contrôle cognitif plus efficace chez les bilingues que chez les monolingues et (3) Modulation du contrôle exécutif par divers facteurs linguistiques individuels inhérents au bilinguisme. Prises dans leur ensemble, ces observations corroborent l'hypothèse d'une implication de processus de contrôle général dans le bilinguisme et révèlent des capacités d'adaptation neuroplastique en fonction des contraintes linguistiques. / The present doctoral thesis aimed to study the relation between bilingualism and domain-general executive control. Psycholinguistic research on bilingualism has shown that the sustained co-activation of languages and the need to adapt to the linguistic environment lead to a reinforcement of control abilities in bilinguals. However, the nature of domain-general executive control involvement in multiple language use is a matter of debate. Three studies were conducted in order to investigate this issue at the neuronal level in French-German late bilinguals. Different experimental tasks involving a cognitive conflict were used, certain of them involving a linguistic component (Stroop and negative priming) and the other one involving a motoric component (antisaccade). The main findings collected in the present doctoral thesis showed (1) the behavioral and neurophysiological evidence of enhanced conflict monitoring and inhibition in bilinguals, (2) the more efficient dynamic interplay between the anterior cingulate cortex and the prefrontal cortex in executive control in bilinguals in comparison with monolinguals, and (3) a modulation of executive control by the individual linguistic factors inherent to bilingualism. Taken together, the present findings support psycholinguistic theories postulating domain-general control involvement in bilingualism and reveal the capacity of neuroplastic adaptation as a function of linguistic constraints.