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Contexte : L'hémorragie en chirurgie cardiaque est une complication non exceptionnelle et aux conséquences graves. Le facteur VII recombinant activé (rFVIIa) est un agent hémostatique puissant dont l'intérêt est discuté chez le patient non hémophile. Les études cliniques prospectives randomisées sont de réalisation difficile dans ces situations critiques. L'expérimentation animale est pertinente pour modéliser ces situations.Matériel et méthode : Dans ce travail sont recensés en détail ; d'une part, un observatoire prospectif national conduit de 2005 à 2007 dans les centres de chirurgie cardiaque français et d'autre part une démarche d'expérimentation animale de modélisation de saignement majeur chez le lapin.Résultats : Dans l'observatoire, le rFVIIa a été associé à un contrôle du saignement (arrêt 43 %, diminution 37 % persistance du saignement 20 %) et une meilleure survie à 28 jours (60 %) parmi les 109 patients inclus. La dose d'utilisation dans cette étude a été de 80 µg/kg. Aucune complication thrombotique majeure n'a été rapportée, notamment pour les 37 cas d'assistance circulatoire (pas de thrombose de circuit).Chez l'animal normotherme et non coagulopathe, le rFVIIa a permis de contrôler un saignement artériel majeur aux doses de 80 et 200 µg/kg sans signe de thrombose locale ou disséminée versus contrôle.Discussion : Dans des situations d'exception avec hémorragie majeure engageant le pronostic vital, après épuisement des ressources thérapeutiques et compensation des pertes sanguines, le rFVIIa peut être utilisé à visée hémostatique. Une dose proche de 80 µg/kg devrait être étudiée dans une étude prospective / Background: Bleeding in cardiovascular surgery is a non exceptional complication with significant consequences. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) is a powerful haemostatic agent of off-label use in non hemophiliac patients. Prospective randomized controlled trial is difficult to conduce in critical situations. Animal models allow relevant experimentation of such situations.Material and method: In this work we have collected works regarding the use of rFVIIa in: the prospective national registry of French practices in cardiac surgery from 2005 to 2007 and experimentations applied to an original rabbit model of acute arterial bleed.Results: In the registry, rFVIIa was associated with bleed control (stop 43 %, decrease 37 % ongoing bleed 20 %) and a better 28 day survival (60 %) among the 109 patients. In this study, the dose of rFVIIa was around 80 µg/kg. No major thrombotic event was found, noteworthy among the 37 patients with assisting devices (no thrombosis of the system).In non coagulopathic and normothermic rabbits, rFVIIa versus control could promote the sealing of an arterial wound at the doses of 80 and 200 µg/kg with no evidence of local or disseminated thrombosis.Conclusion: In dramatic situations of massive bleed with vital risk and after appropriate blood product compensation, rFVIIa rescue therapy can be performed with a seemingly acceptable safety at a dose around 80 µg/kg

Contrairement aux prédictions quantitatives, les prédictions qualitatives du modèle d'approvisionnement centralisé (AC) ont obtenu un grand nombre d'appuis expérimentaux avec le tamia rayé. Les échecs quantitatifs sont fondés sur des mesures de la courbe de chargement dont la variabilité est telle qu'il est difficile de rejeter avec certitude le modèle. Nous proposons ici une méthode capable de générer des prédictions quantitatives plus fiables. Nous avons observé le chargement de cacahuètes par des tamias rayés du Mont St-Hilaire à deux distances de leur terrier; soit 2m et 15m. Les cacahuètes étaient présentées une à la fois selon une séquence prédéterminée d'intervalles croissants permettant ainsi à l'expérimentateur de contrôler précisément la courbe de chargement pour toutes les valeurs de tailles de charges prélevées sur le terrain. Les prédictions qualitatives du modèle furent encore vérifiées puisque la taille des charges augmente avec la distance entre le terrier et la parcelle de nourriture. Cependant, malgré notre contrôle accru des paramètres de la courbe de chargement, les charges de cacahuètes amassées demeurèrent significativement plus petites que celles prédites par le modèle. Nous en concluons que la disparité quantitative répétée entre les prédictions du modèle et les charges observées indique la nécessité de tenir compte des facteurs additionnels tel le risque de prédation plus élevé associé au temps passé dans la parcelle de nourriture. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Approvisionnement centralisé, Tamias striatus, Test quantitatif, Coûts d'approvisionnement, Coût de prédation.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’objectif général du travail de thèse a donc été d’analyser le rôle respectif du volume tumoral et des paramètres pharmacocinétiques dans la réponse au rituximab en utilisant des moyens d’imagerie adaptés aux modèles murins et à la cancérologie. Dans une première partie nous avons utilisé une lignée lymphomateuse T (El4) syngénique de souris C57Bl6J, transduite par le CD20 humain et transfectée avec le gène de la luciférase. Dans une seconde partie une seule injection de rituximab a été réalisée et la concentration a été évaluée par une méthode ELISA. L’analyse des concentrations au cours du temps nous a permis de montrer une très grande variabilité d’exposition au rituximab semblable à l’observation faite chez l’homme. Nous avons pu modéliser les concentrations de rituximab et la progression des foyers tumoraux par la construction d’un modèle concentration/effet nous permettant de démontrer l’existence d’une relation entre l’efficacité du rituximab et le volume tumoral. Enfin dans un troisième volet nous avons utilisé le modèle cellulaire afin d’évaluer in vitro l’usage de particules d’oxydes de gadolinium ou de bore. / The overall objective of this work of thesis was to analyze the respective role of tumor burden and pharmacokinetic parameters in the response to the rituximab by using systems of imagery adapted to murine models and to cancerology. In a first part of development of the model we used a T lymphoma cell line (El4) syngenic of mouse C57Bl6J, transduted by the human CD20 and transfected with luciferase gene. In a second part, one injection of rituximab was carried out and the circulating concentration was evaluated by an ELISA method. The analysis of the rituximab concentrations in the course of time enabled us to show a very important variability of exposure to the rituximab similar to the observation made for the human. We realized a model of the rituximab concentrations and of the tumors evolution by the construction of a concentration/effect model allowing us to show the existence of a relation between the effectiveness of the rituximab and tumor burden before treatment. Finally in a third part we used the cellular model El4-huCD20-Luc in order to evaluate in vitro the use of gadolinium oxide particles or boron and gadolinium oxide particles.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare résultant de l’obstruction progressive des petites artères pulmonaires, via un remodelage de la paroi vasculaire, associée à une vasoconstriction entrainant une hypertrophie puis une défaillance cardiaque droite qui aboutit au décès du patient. Depuis 2013, 10 mutations, dans le gène KCNK3 (codant pour un canal potassique), ont été identifiées chez des patients atteints d’HTAP. Toutes les mutations identifiées entrainent une perte de fonction du canal. De plus, notre équipe a pu démontrer que la perte de KCNK3 est commune à toutes les formes d’HTAP : idiopathique et héritable ainsi qu’expérimentale. Durant ma thèse, mon projet principal a donc été d’étudier l’implication de la dysfonction de KCNK3 dans le développement de l’HTAP. Tout d’abord, nous avons pu démontrer que la perte d’expression/fonction de KCNK3 est également une caractéristique de l’hypertrophie / la dysfonction ventriculaire droite. Par la suite, en caractérisant un modèle unique de rats mutés pour le gène Kcnk3, nous avons pu démontrer que l'inactivation génétique de Kcnk3 chez le rat conduit à une altération vasculaire pulmonaire facilitant ainsi le développement d’une hypertension pulmonaire (HTP). Faisant de ce modèle un nouvel outil permettant de comprendre les mécanismes initiateurs de l’HTP et représenterai un outil pertinent pour développer des cibles thérapeutiques. Pour finir, nous avons montré que le développement d’une HTP due à une insuffisance cardiaque gauche (via une ligature du l’aorte) est facilitée chez nos rats mutés pour Kcnk3. / Pulmonary hypertension (PAH) is a rare disease characterized by a progressive obstruction of small pulmonary arteries, via a remodeling of arteries wall, associated with a vasoconstriction, which induce an hypertrophy of the right ventricle and then a right heart failure. Since 2013, 10 mutations have been identified in KCNK3 (coding for a potassium channel) gene of PAH patients. All mutations induce a loss of function of the channel. In previous work, our team demonstrated a loss of KCNK3 in all PAH forms: idiopathic, heritable and experimental. During my thesis, my project have been to study the involvement of KCNK3 dysfunction in the development of PAH. First, we have demonstrated that loss of KCNK3 function/expression is also a characteristic of right ventricle hypertrophy/dysfunction. Then, in our unique model of Kcnk3-mutated rats, we demonstrated that genetic inactivation of Kcnk3 in rats induce an alteration of lung vasculature facilitating pulmonary hypertension (PH) development. Making this model a new tool to understand mechanisms which induce PH and will eventually allow to develop new therapeutic targets. Finally, the development of a PH, secondary to left heart failure (via aorta stenosis) is facilitated in Kcnk3-mutated rats.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.