Les méthodes de cartographie fine sont des modèles qui estiment la position d'un allèle mutant pouvant causer une maladie dans un groupe d'individus. Le travail de Larribe et al. (2002, 2003), MapArg, n'a pas tenu compte des paramètres de pénétrance jusqu'à maintenant. Ce mémoire démontre les effets de ces paramètres, soit la pénétrance et la phénocopie, sur la performance de MapArg, dans des populations haploïdes. De plus, deux méthodes que nous avons développées seront ensuite incorporées à MapArg dans le but d'améliorer son efficacité si il y a pénétrance et/ou phénocopie. Les résultats démontrent que la phénocopie peut avoir une influence négative sur l'efficacité de MapArg. La pénétrance ne semble pas avoir d'effet majeur sur MapArg. La première méthode développée est un modèle simple qui n'apporte pas d'amélioration majeure de MapArg par rapport à ce même modèle sans ajustement. Par contre, cela procure un point de départ pour les développements futurs dans les populations diploïdes. La deuxieme méthode améliore l'efficacité de MapArg sous certaines conditions, en particulier, si la taille de l'échantillon est assez grande. La deuxieme méthode fonctionne également très bien pour les données réelles de la Fibrose Kystique (Kerem et al., 1989). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Phénocopie, Pénétrance, Pénétrance incomplète, Cartographie fine.

Nous présentons dans ce mémoire des outils permettant de généraliser une méthode de cartographie génétique fine. Nous y résumons les concepts de base de la statistique génétique et y décrivons aussi la méthode de cartographie génétique fine que nous cherchons à généraliser en permettant l'utilisation de génotypes plutôt que d'haplotypes. Pour ce faire, nous comparons diverses méthodes reconnues d'estimation d'haplotypes. Le développement nouveau de ce travail consiste en un algorithme EM conditionnel aux phénotypes permettant d'estimer les haplotypes associés à un échantillon de génotype, ainsi que le statut au gène causal du caractère étudié. Nous généralisons la méthode de cartographie par l'ajout d'étapes au modèle d'échantillonnage pondéré. Nous effectuons finalement quelques tests par simulation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Algorithme EM, Cartographie génétique, Coalescence, Diplotype, Échantillonnage pondéré, Estimation, Génotype, Gène causal, Haplotype, Modèle de pénétrance, Phénotype, Vraisemblance composite.

Dans ce mémoire, nous présentons une nouvelle méthode de cartographie génétique fine ayant comme particularité de pouvoir être utilisée dans le cadre de modèles génétiques complexes. Nous présentons tout d'abord quelques concepts de génétique et de statistique génétique, avec une emphase particulière sur le processus de coalescence qui est à la base de notre travail. Par la suite, trois méthodes de cartographie génétique déjà existantes sont présentées ; notre nouvelle méthode contient des éléments de chacune d'entre elles. Nous décrivons ensuite la nouvelle méthode proposée dans ce mémoire. Finalement, nous testons notre nouvelle approche à l'aide de simulations; nous comparons par la suite les résultats obtenus avec notre méthode à ceux obtenus par des tests d'association classiques, et par deux des trois méthodes présentées au début du mémoire. Les résultats nous laissent croire que notre méthode est performante autant dans des cas de modèles génétiques simples que complexes, contrairement à la plupart des méthodes existantes. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cartographie génétique, processus de coalescence, arbre de recombinaison ancestral, arbre partiel, distribution proposée, fonction de pénétrance.

Ce mémoire traite d'une application pratique de deux méthodes statistiques non paramétriques : le bootstrap et le test de permutation. La méthode du bootstrap a été proposée par Bradley Efron (1979) comme une alternative aux modèles mathématiques traditionnels dans des problèmes d'inférence complexe; celle-ci fournit plusieurs avantages sur les méthodes d'inférence traditionnelles. L'idée du test de permutation est apparue au début du XXème siècle dans les travaux de Neyman, Fisher et Pitman. Le test de permutation, très intensif quant au temps de calcul, est utilisé pour construire une distribution empirique de la statistique de test sous une hypothèse afin de la comparer avec la distribution de la même statistique sous l'hypothèse alternative. Notre objectif est de déterminer l'intervalle de confiance pour un estimateur à maximum de vraisemblance d'une méthode de cartographie génétique existante (MapArg, Larribe et al. 2002) et de tester la qualité de cet estimateur, c'est-à-dire d'établir des seuils de signification pour la fonction de la vraisemblance. Les deux méthodes utilisent le calcul répétitif d'une même statistique de test sur des échantillons obtenus à partir de l'échantillon initial, soit avec le «bootstrap», soit avec des permutations. Dans un test d'hypothèse, les deux méthodes sont complémentaires. Le but de ce mémoire est de proposer différentes variantes pour la construction de l'intervalle de confiance, et de tester des hypothèses distinctes, afin de trouver la meilleure solution adaptée pour la méthode MapArg. Pour faciliter la compréhension des décisions prises, un rappel de l'inférence statistique et des tests d' hypothèse est fait dans les chapitres 4 et 5 où la théorie du bootstrap et celle de test de permutation sont présentées. Comme les qualités d'un estimateur dépendent de la méthode utilisée pour le calculer, les chapitres 1 et 2 présentent la base biologique et la base en mathématiques sur lesquelles la méthode MapArg est construite, tandis qu'on trouvera dans le chapitre 3 une explication de la méthode MapArg. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mutation, Recombinaison, Coalescence, Cartographie génétique, «Bootstrap», Test de permutation.

Dans le domaine de la recherche de gènes causaux, il est maintenant connu que plusieurs caractères complexes peuvent en fait être influencés par une multitude de gènes. Dans ce mémoire, nous présentons l'adaptation d'une méthode de cartographie génétique fine à la cartographie de caractère polygénique. Nous présentons tout d'abord un aperçu de certains outils statistiques utilisés en génétique. En particulier, certaines mesures d'association généralement employées en cartographie génétique. Puis, nous présentons la méthode de cartographie que nous souhaitons adapter: méthode qui suppose que le caractère est causé par l'effet d'un seul gène. Nous supposons plutôt que le caractère est causé par la combinaison de deux gènes. Après avoir présenté notre modélisation et les aspects théoriques de l'adaptation proposée, nous utilisons des données simulées pour tester nos développements. Nous comparons aussi nos résultats avec ceux obtenus avec une mesure d'association, ainsi qu'avec la méthode de cartographie dont nous proposons une adaptation. Les résultats démontrent la nécessité de développer des méthodes de cartographie génétique adaptées aux caractères polygéniques ; avec quelques améliorations concernant l'inférence des génotypes aux gènes causaux, notre adaptation devrait offrir de meilleurs résultats que les autres méthodes présentées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : statistique génétique, cartographie génétique, caractère polygénique, processus de coalescence, arbre de recombinaison ancestral

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal