La distractibilité est un syndrome qui se caractérise par une réactivité exagérée d'un individu vis-à-vis de son environnement. Il a été démontré que des atteintes limitées au cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) sont responsables d'un tel syndrome chez l'homme. Ce trouble peut être quantifié par un test spécifique et sensible appelé " test des antisaccades ". Ce syndrome se rencontre dans de nombreuses pathologies neurodégénératives telles que la Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou encore psychiatriques telles que la schizophrénie. L'objectif de cette recherche est de tenter de mieux comprendre ce syndrome de distractibilité à la fois sur le plan anatomique et pharmacologique. Le projet anatomique débute par une étude chez l'homme de lésions au niveau sous cortical pour déterminer l'implication réelle du sous cortex dans ce syndrome. Afin d'apporter des données indiscutables sur le rôle du CPFDL dans la distractibilité, nous avons réalisé une étude chez le primate de microinjections intracérébrales de muscimol au niveau de cette aire cérébrale. L'approche pharmacologique a consisté à réaliser un modèle animal de distractibilité en reproduisant chez le primate ce syndrome par administration de kétamine à dose subanesthésique. Celle-ci est connue pour induire des symptômes " shizophréniques like " avec des troubles liés à un dysfonctionnement du cortex préfrontal. La seconde étude a pour but d'évaluer l'effet d'un inhibiteur de l'acétylcholine estérase sur le syndrome de distractibilité chez des patients atteints de PSP. Cette recherche, en particulier les études chez le primate devraient permettre à terme de développer une thérapeutique pour enrayer ce trouble.

Le rôle que pourrait jouer l’interaction des systèmes cholinergiques (ACh) et dopaminergiques (DA) semble crucial dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives, en particulier dans la démence à corps de Lewy (DCL). Ce travail de thèse se propose de valider un protocole d’imagerie moléculaire en tomographie d’émission monophotonique, consistant en un marquage de l’ACh et de la DA chez un même individu, afin de pouvoir étudier in vivo les interactions ACh/DA.Après avoir mis au point chez des sujets âgés et des patients atteints de maladie d’Alzheimer une méthode d’imagerie cérébrale quantitative des neurones ACh utilisant un radioligand sélectif du transporteur vésiculaire de l’ACh, le [123I]-IBVM, et basée sur une modélisation pharmacocinétique, nous avons montré le potentiel de cette méthode à mettre en évidence une atteinte différentielle des circuits ACh dans la Paralysie Supranucléaire Progressive et l’Atrophie Multisystématisée. Dans la dernière partie de ce travail de thèse, nous avons pour la première fois réalisé un double marquage des systèmes ACh et DA dans la DCL, en utilisant, en plus du [123I]-IBVM, un radioligand sélectif du transporteur de la dopamine et validé en routine clinique, le [123I]-FP-CIT. En parallèle, une étude comportementale évaluant la présence d’hallucinations, de fluctuations cognitives, d’altérations des rythmes circadiens ainsi qu’un bilan des performances neuropsychologiques, ont été menés. Cette étude est actuellement en cours de réalisation. Les tous premiers résultats montrent l’existence de liens cohérents entre les données d’imagerie moléculaire et les données cliniques. / The question of how acetylcholine (ACh) and dopamine (DA) could be involved together in the pathophysiology of some neurodegenerative disorders is essential, particularly in dementia with Lewy bodies (DLB). The present study aims at assessing an in vivo molecular imaging method of both ACh and DA brain systems using single photon emission computed tomography. In the first part of the present study, a method based on pharmacokinetic analysis making it possible to quantify ACh neurons in vivo, using [123I]-IBVM, a specific radioligand of vesicular acetylcholine transporter, was developed and validated in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. Then, we showed the ability of our method to demonstrate a differential alteration of ACh pathways in Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy patients. In the last part of this study, we imaged for the first time both ACh and DA systems in DLB patients, using not only [123I]-IBVM, but also [123I]-FP-CIT, a specific radioligand of dopamine transporter. Concomitantly, a behavioral exploration of hallucinations, fluctuating cognition and disturbances of circadian rhythms was achieved in these patients, as well as a neuropsychological examination. This study is currently in progress. The first results show consistent links between imaging and clinical data.