La schizophrénie, pathologie sévère et fréquente, regroupe des entités différentes au sein desquelles la schizophrénie déficitaire a été identifiée. C’est une entité clinique homogène caractérisée par des symptômes négatifs primaires et durables. Une des principales difficultés de la recherche dans la schizophrénie est la mauvaise corrélation entre le phénotype clinique et le génotype. Les nouvelles approches cherchent à identifier des endophénotypes pertinents permettant de déterminer un sous groupe homogène de la schizophrénie. L’objectif de cette thèse était de déterminer les marqueurs de vulnérabilité les plus pertinents pour la schizophrénie : (1) caractériser les anomalies électrophysiologiques dans la schizophrénie, (2) rechercher les perturbations spécifiques des mouvements oculaires dans la schizophrénie déficitaire, (3) mesurer les performances attentionnelles et exécutives, puis identifier des associations entre ces dernières et 6 polymorphismes des gènes COMT et DRD2. Les patients répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie ont été sélectionnés. Ils sont cliniquement stables depuis au moins 28 jours et ne prennent aucun traitement pouvant altérer les mouvements oculaires. Les patients ont été évalués à l’aide de la traduction française de l’échelle de déficit de Kirkpatrick, la PANSS, l’ESRS et le WCST. Les apparentés sains ont passé la version française de la SADS-LA. Les volontaires sains, recrutés dans la population générale, ont passé la Diagnostic Interview Schedule et le WCST. Les mouvements oculaires de l’ensemble des sujets ont été détectés par réflectométrie infrarouge et analysés sur un ordinateur par le logiciel SAMO. Les paradigmes utilisés sont : la poursuite oculaire sinusoïdale, la poursuite oculaire non prédictive, les saccades et les antisaccades. L’onde P50 des potentiels évoqués auditifs a également été étudiée. Nous avons trouvé chez les schizophrènes et dans une moindre mesure chez leurs apparentés une diminution du gain lors de la poursuite oculaire : la dégradation de la prédiction est à l’origine de l’altération des performances de la poursuite oculaire dans la schizophrénie. Chez les patients comparativement aux volontaires sains, une diminution du nombre d’antisaccades réussies et une augmentation de leur latence ont été mises en évidence. Cette dernière est plus importante chez les apparentés sains par rapport aux volontaires sains. L’augmentation de la latence des antisaccades réussies est plus importante chez les schizophrènes déficitaires par rapport aux non déficitaires et elle y est corrélée au nombre d’erreurs persévératives du WCST. Le ratio T/C de l’onde P50 est significativement plus élevé chez les patients comparativement aux volontaires sains. Pour tous les sujets, l’attention a été évaluée à l’aide du test de Stroop Color-Word et du test des réseaux attentionnels ANT. Le fonctionnement exécutif a été étudié avec le test du Wisconsin. Les patients porteurs du génotype de vulnérabilité TT de rs6275 en DRD2 et ceux porteurs du génotype de vulnérabilité CC de rs2242592 en DRD2, ont des performances significativement plus faibles au Stroop-WC par rapport aux non porteurs. Les patients de génotype Val/Val (COMT) font plus d’erreurs persévératives que les patients porteurs de l’allèle Met. Pour rs165599 (COMT), les patients porteurs de l’allèle de vulnérabilité G font plus d’erreurs persévératives que les patients porteurs du génotype AA. La pathologie schizophrénique et des facteurs génétiques interagissent sur le contrôle exécutif de l’attention, principalement sur le Stroop Color-Word et légèrement sur l’ANT. Les polymorphismes du DRD2, rs6275 et rs2242592, augmentent le conflit, tandis que ceux de la COMT n’auraient pas d’action. Concernant le fonctionnement exécutif, l’allèle G de la COMT et la pathologie schizophrénique interagissent ensemble. (...) / Schizophrenia is a complex disorder where the deficit syndrome has been identified as the presence of primary, enduring negative symptoms such as restricted affect, diminished emotional range, poverty of speech, curbing of interest, diminished sense of purpose, diminished social drive. The deficit syndrome is associated with specific neurological and neuropsychological impairments, biochemical characteristics, attentional impairments, structural and functional brain abnormalities. The identification of intermediate phenotypes associated with schizophrenia may improve understanding of the neurobiology of the disease and contribute to the genetic dissection of this disease. Endophenotypes would also be useful for establishing a biological underpinning for diagnosis and classification of schizophrenia. The aim of this work was to determine the most relevant vulnerability markers of schizophrenia: (1) describe electrophysiological abnormalities in schizophrenia, (2) specify eye movements impairments in deficit schizophrenia, (3) assess attentional, executive function and analyze their association with four SNPs in the DRD2/ANKK1 locus (rs6275, rs6277, rs2242592 and rs1800497) and two SNPs in the COMT gene (rs4680 and rs165599). Patients meeting DSM IV criteria for schizophrenia were recruited. They were clinically stabilized for a minimum of 28 days with no change in neuroleptic dose at the time of their participation in the study. None of them was treated with drugs known to affect eye movements. The patients were subtyped into deficit and nondeficit subgroups, using the french translation of the Schedule for the Deficit Syndrome. Patients were also assessed using PANSS, ESRS and WCST. Healthy parents of patients were interviewed using the french translation of the SADS-LA. The unrelated healthy controls (no personal or family history of neurological or psychiatric disease, free of any psychotropic treatment) were recruited from the hospital staff and screened by the Diagnostic Interview Schedule and the WCST. Horizontal eye movements were recorded by an infrared photoelectric limbus eye tracking device. Subjects were tested in five tasks: smooth pursuit, unpredictable pursuit, P50 eventrelated potential, reflexive saccades and antisaccades. Schizophrenia patients and parents had a high prevalence of eye tracking dysfunction: the impaired predictive mechanisms were involved. Both groups showed a high rate of inhibitory deficits measured by the P50 event-related potential and antisaccade paradigms. The latency of successful antisaccades was significantly increased in deficit patients as compared with non-deficit patients and healthy controls. In deficit patients only, we found a significant correlation between the latency of successful antisaccades and the WCST perseverative errors. Patients and healthy controls have performed the Stroop Color-Word Test, the Attention Network Test, and the Wisconsin Card Sorting Test to assess attention and executive functions. Patients with schizophrenia performed significantly worse than controls in all cognitive performance. The TT genotype of rs6275 and CC genotype of rs22422592 were associated with a marked deterioration of selective attention (Stroop Color-Word) and this effect is more important in participants with schizophrenia. We showed an interaction between schizophrenia and the genetic effect of rs6275 and rs22422592 on Stroop-PI, but the effect of the disease appears to be more prominent. The COMT Val/Val genotype and schizophrenia were associated with increased number of perseverative errors. Schizophrenia and genetics interact on the executive control of attention, mostly on Stroop-PI and slightly on ANT. Rs6275 and rs2242592 of the DRD2 increased the conflict while COMT SNPs do not. Regarding executive cognition, the COMT and schizophrenia also interact. (...)

Afin de poursuivre une cible en mouvement, le système nerveux central (SNC) utilise deux types de mouvements oculaires: la poursuite et les saccades. Les saccades sont des mouvements rapides et brefs de redirection de l’axe visuel d’un centre d’intérêt à un autre. La poursuite est un mouvement lent qui tend à maintenir la cible d’intérêt sur la fovéa. La vitesse de l’œil étant toujours inférieure à celle de la cible, une erreur positionnelle entre l’œil et la cible va croître en l’absence de mouvement correctif. Des saccades de rattrapage sont déclenchées par le SNC pour corriger cette erreur. Alors qu’il est largement reconnu que le système de la poursuite utilise un modèle interne du mouvement de la cible pour améliorer ses capacités, la modalité de contrôle de l’amplitude des saccades de rattrapage est sujette à controverse quant au rôle direct d’afférences sensorielles ou d’un modèle interne de la cible en mouvement. Nous avons développé un nouveau paradigme de transition de poursuite oculaire appliqué à l’Homme sain, dans lequel la cible change de manière imprévisible d’un profil de vitesse non constant périodique à un profil de vitesse non constant apériodique. Nos résultats confirment que le SNC utilise un modèle interne de la cible en mouvement pour contrôler l’amplitude des saccades de rattrapage. Ce modèle se construit progressivement à partir de 168 millisecondes après le changement de profil de vitesse et est utilisé conjointement par les systèmes de la poursuite et saccadique. Le substrat neuronal potentiel de ce modèle interne sera discuté à la lumière des connaissances issues de la littérature concernant le contrôle moteur et oculomoteur. / Two types of eye movements are combined while tracking a moving object: smooth pursuit and saccades. Saccades are rapid redirections of the visual axis between two centers of interest. Because pursuit gain is smaller than one, the eye would increasingly lag behind the target without any correcting movements. Thus, “catch-up saccades” are triggered by the central nervous system (CNS) to cancel this growing position error between the eye and the target. It is widely accepted that an internal model of target motion is used by the CNS to cancel inherent delays between visual input and smooth pursuit motor output, ensuring accurate tracking of moving targets. The amplitude of catch-up saccades triggered during smooth pursuit could be corrected by a delayed sensory signal to account for the ongoing target displacement during catch-up saccades. Yet, recent studies suggested that the correction of catch-up saccade amplitude must also be done through an internal model of target motion. We developed a new paradigm in which the target switches unexpectedly from one target with a non-constant periodic velocity profile to another with a non-constant aperiodic velocity profile. Our results in healthy humans confirm that the CNS uses an internal model of target motion to correct catch-up saccade amplitude. Internal model is being built gradually from 168 ms after the target switch. We show that a common internal model of target motion is shared within the CNS to control smooth pursuit and to correct catch-up saccade amplitude. The potential neuronal substrate of such an internal model will be discussed in the light of the knowledge from the literature on motor and oculomotor control.

La poursuite est un mouvement oculaire qui permet de suivre un objet qui se déplace de manière lente et continue dans notre environnement. Les recherches ont démontré que ce mouvement est sous-tendu par la contribution simultanée de signaux liés à l'image de la cible et du contexte visuel sur la rétine, de signaux extra rétiniens reflétant l'implication de mécanismes cognitifs et de la copie d'efférence, ainsi que de la mise en jeu de processus d'inhibition et de suppression de certains signaux liés au contexte visuel. Cette combinaison dynamique permet au système de s'adapter et de maintenir le mouvement de poursuite dans une grande variété de contextes. Si la présence et la sélection d'un signal de mouvement dans l'environnement est considérée comme une condition sine qua none au déclenchement et au maintien de la poursuite, certaines observations depuis les années 70 nuancent ce postulat. Afin d'approfondir la compréhension des mécanismes sous-jacent au maintien de la poursuite après disparition du signal de mouvement et de questionner la nature des signaux sensoriels conduisant à la génération de poursuite, mon travail de thèse a porté sur l'étude de l'influence de deux contextes spécifiques. Ces deux contextes, l'un visuel l'autre auditif, partagent la propriété d'être corrélés au mouvement oculaire généré par l'individu. De fait, ces contextes fournissent un signal nouveau porteur d'une information sur le mouvement en cours. Dans différentes configurations de visibilité de la cible, nous avons étudiés l'influence de ces contextes sur le maintien de la poursuite, et sur la génération volontaire de mouvements oculaires lisses et continus. / Pursuit eye movements allow us to track a target which moves continuously and slowly in our visual environment. Studies have shown this movement is based on the simultaneous contribution of retinal signals linked to the retinal image of the visual target and to the context, on extra retinal signals underlying cognitive process and the efference copy, and some inhibition and suppression processes related to the visual context. This dynamical combination allows the pursuit system to adapt in a wide range of contexts. If the presence of a motion signal in the visual environment is thought as a prerequisite to initiate and then to maintain the pursuit, some results since the 70’s moderate this view. In order to investigate the mechanisms underlying the maintenance of pursuit eye movements after target disappearance and the nature of signals leading to generate pursuit, we investigate the effects of two different contexts. These contexts, a visual one, and an auditory one, share the same property which is to be dependent on eye movements. As a result of this dependence, the contexts yield a new signal, visual or auditory, which carry an information about the ongoing eye movement. We study the effects of these information induced by the contexts in procedure involving the generation and the maintenance of smooth pursuit eye movements, and the generation of smooth and continuous eye movements without a moving target.

Un défi majeur pour les organismes vivants est leur capacité d’adapter constamment leurs comportements moteurs. Dans la première étude de cette thèse, nous avons étudié le rôle des régularités statistiques et du conditionnement opérant sur la poursuite lisse d’anticipation (PLA). Nous avons démontré que la PLA est générée de manière cohérente avec la probabilité du mouvement attendu. De plus, nous avons montré pour la première fois que la PLA peut être modulée par les contingences de renforcement.Dans une seconde étude, nous avons créé un paradigme de poursuite, inspiré par l’Iowa Gambling Task (IGT), impliquant un choix entre deux cibles associées à différentes récompenses. Nous avons testé ce paradigme chez des patients Parkinson (PP), ainsi que des contrôles âgés ou jeunes. Seulement chez les participants jeunes, la latence du choix oculomoteur est fortement réduite quand celui-ci est associé à une règle de renforcement. Pour les PP le choix est fortement retardé dans toutes les conditions et cet effet n’est pas simplement attribuable à un déficit moteur. Autrement, la stratégie de choix s’avère de mauvaise qualité dans tous les groupes suggérant des différences avec les résultats de l’IGT classique.La dernière contribution de cette thèse fut de modéliser l’effet du biais directionnel sur la PLA que nous avons observé dans la première étude. Nous avons testé deux modèles incluant une mémoire de type intégrateur à fuite de la séquence d’essais, ou l’estimation Bayesienne adaptative de la taille optimale de mémoire. Nos résultats suggèrent que les modèles adaptatifs pourraient contribuer dans le futur à mieux comprendre l’apprentissage statistique et par renforcement. / One of the main challenges for living organisms is the ability to constantly adapt their motor behavior. In the first study of this thesis, we investigated the role of statistical regularities and operant conditioning on anticipatory smooth eye movements (aSPEM), in a large set of healthy participants. We provided evidence that aSPEM are generated coherently with the expected probability of motion direction. Furthermore, by manipulating reinforcement contingencies our findings demonstrated for the first time that aSPEM can be considered an operant behavior. In a second study, we designed a novel two-targets choice-tracking task, where a choice-contingent reward was returned, inspired by Iowa Gambling Task (IGT). We administered this new paradigm to Parkinson’s disease (PD) patients as well as age-matched control participants and young adult controls. For young participants, choice latency was clearly shortened in the IGT-pursuit task compared to the control-task. For PD patients choice latency was overall delayed and this difference could not be attributed to pure motor deficits. Overall the choice strategy performance was poor in all groups suggesting some possible differences between the standard IGT task and our IGT-pursuit task in probing decision-making. The last contribution of this thesis is an attempt to model the relation between aSPEM velocity and local direction-bias. Two models were tested to account for the trial-sequence effects, including either a decaying memory, or a Bayesian adaptive estimation of the efficient memory size. Our results suggest that adaptive models could be used in the future to better assess statistical and reinforcement learning.