Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) guidés par IRM et combinés à la thermométrie basée sur la fréquence de résonance du proton (PRF) sont une technique prometteuse pour l’ablation non invasive de tumeurs, le dépôt local de médicaments et l’activation des transgènes. Ce travail présente de nouveaux développements dans le domaine de la thermométrie PRF en présence de mouvement physiologique périodique associé aux variations du champ magnétique. De nouvelles stratégies de correction sont proposées et exploitent la méthode multi-baseline établie en incluant un modèle de variation de phase. Elles sont illustrées avec des exemples de thermométrie dans le sein et dans le cœur humain. De plus, d’autres facteurs influençant la thermométrie PRF, notamment la présence de graisse dans le sein et le flux sanguin dans le cœur, sont étudiés. Dans la seconde partie de ce travail a été abordée la problématique du contrôle précis de la température. Une première approche propose un algorithme de contrôle proportionel, intégral et dérivatif (PID) amélioré utilisant des paramétres de contrôle adaptatifs. En étendant ce concept à un contrôle 3D de la température, une implémentation de chauffage volumétrique est proposée. Par ailleurs, une nouvelle méthode de repositionnement dynamique de la coupe d’imagerie permet de fournir des informations volumétriques sur l’anatomie et la température en temps réel. La combinaison avec la compensation 2D de mouvement et l’adaptation du faisceau ultrasonore permet la réalisation d’un chauffage volumétrique suivant une courbe de température ou de dose thermique prédéfinie qui fonctionne même en présence de mouvements. / MR-guided high-intensity focused ultrasound (HIFU) using proton resonance frequency (PRF) based thermometry is a promising technique for non-invasive ablations in tumor therapy as well as for targeted drug delivery and the activation of transgenes. This work presents further developments in the field of PRF thermometry in the presence of periodical physiological motion and the associated magnetic field variations. Using the examples of thermometry in the human breast and the human heart, new correction strategies are presented which extend the established multi-baseline phase correction to include a model of the phase variation and external sensor readings from a pencil-beam navigator. In addition further factors, namely the presence of fat in the breast and blood flow in the heart influencing the performance of MR thermometry in these organs are examined.In the second part of this work, the issue of precise temperature control has been approached in two ways. First, an improved proportional, integral and derivative (PID) controller using adaptive control parameters is developed. By expanding the concept of temperature control to 3D, an implementation of volumetric heating is presented. A novel slice sweep technique provides volumetric anatomic and temperature information in near-real time. The combination with 2D motion compensation and adaptation of the ultrasound beam position allows to achieve volumetric heating according to a pre-defined target temperature or thermal dose value even in the presence of motion.

Dans la première partie de cette thèse, les ultrasons focalisés (HIFU) guidés par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) sont utilisés pour l’activation locale transgénique in vivo. Une souris transgénique avec un gène luciferase sous contrôle d’un promoteur thermosensible est utilisée comme modèle biologique. L’hyperthermie locale est induite par une sonde HIFU et contrôlée via un IRM. Dans la seconde partie de ce travail de thèse, les ultrasons sont utilisés pour améliorer le dépôt local de médicaments dans les cellules et les tissus. Le suivi du médicament est effectué à l’aide de différentes techniques d’imageries telles que l’IRM ou l’imagerie par fluorescence. / In the first part of the thesis magnetic resonance imaging (MRI) guided high intensity focused ultrasound (HIFU) is used for the local activation of a transgene in vivo. A transgenic mouse with a luciferase gene under control of a heat sensitive promoter is used as biological model. Local hyperthermia is induced by HIFU and monitored and controlled via MRI. In the second part of the thesis (focused) ultrasound is used for improving local drug delivery in cells and tissue. The fate of the drug is followed by different imaging techniques such as MRI and fluorescence imaging.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude de nouvelles modalités de guidage de la thérapie transcrânienne par ultrasons focalisés, technique non invasive particulièrement prometteuse pour le traitement de troubles neurologiques tels que le tremblement essentiel ou le tremblement parkinsonien. Une nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique a tout d'abord été utilisée pour imager l'emplacement du faisceau ultrasonore produit par un prototype préclinique : les déplacements induits par les ultrasons dans une cervelle de veau ex vivo ont été imagés sans distorsion à l'aide d'une séquence d'écho de spin accélérée, avec un dépôt d'énergie jusqu'à quatre fois inférieur aux techniques existantes. Nous avons ensuite étudié les effets directs des ultrasons sur l'activité cérébrale par neuromodulation ultrasonore in vivo, de façon similaire à la stimulation magnétique transcrânienne, mais avec les capacités de ciblage millimétriques des ultrasons focalisés. Des expériences ont été tout d'abord menées sur un modèle de rat anesthésié afin d'étudier la pression seuil pouvant induire un effet moteur. Le champ acoustique simulé dans la tête de rat est fortement affectée par des réverbérations, ce qui doit être pris en compte pour l'évaluation in situ des paramètres acoustiques de neurostimulation, en particulier à basse fréquence et pour les petits animaux. Enfin, pour la première fois, nous avons montré que les ultrasons focalisés de faible intensité pouvaient moduler de façon causale le comportement d'un primate non humain éveillé : le temps de latence d'une tâche d'anti-saccade est retardé de façon significative par des ultrasons focalisés dans le champ visuel frontal. / The work presented in this thesis investigates novel modalities to guide Transcranial Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound (TcMRgFUS). TcMRgFUS is an emerging and promising non-invasive technique for the treatment of neurological disorders, such as essential tremor or Parkinsonian tremor. A novel Magnetic Resonance Acoustic Radiation Force Imaging (MRARFI) has been used to image the location of the ultrasonic beam produced by a preclinical prototype: an accelerated 2D spin-echo MR ARFI pulse sequence has been introduced to generate undistorted ultrasound-induced displacement maps in ex vivo veal brains with minimum energy deposition. We then investigated direct effects of the ultrasonic beam on brain activity by conducting in vivo ultrasonic neuromodulation, similarly to what is currently achieved with transcranial magnetic stimulation (TMS) but with the millimetric targeting capabilities of the ultrasound. Experiments have been first conducted in an anesthetized rat model to investigate the motor threshold. Numerical simulations have shown that the acoustic pattern in the rat head is affected by reverberations and that special care must be taken when relating acoustic parameters to neurostimulation effects, especially at a low frequency and for small animals. Finally, for the first time, we used low intensity FUS stimulation to causally modulate behavior in an awake nonhuman primate brain. We showed that the latency of an anti-saccade task was delayed significantly in the presence of ultrasonic beam focused in the Frontal Eye Field. Sham experiments did not show any significant change in the latencies.

La fibrillation atriale affecte 2-3% des européens et nord-américains, les tachycardies ventriculaires sont liées à un risque important de mort subite. Les approches minimalement invasives comme l’Ablation par Cathéter Radiofréquence (RFCA) ont révolutionné le traitement de ces maladies, mais le taux de réussite de la RFCA est limité par le manque de techniques d’imagerie pour contrôler cette ablation thermique.Le but de cette thèse est de proposer de nouvelles approches ultrasonores pour des traitements cardiaques minimalement invasifs guidés par échographie.Pour cela nous avons d’abord validé la précision et la viabilité clinique de l’Élastographie par Ondes de Cisaillement (SWE) en tant que modalité d’imagerie quantitative et temps réel pour l’ablation thermique in vivo. Ensuite nous avons implémenté la SWE sur un transducteur intracardiaque et validé la faisabilité d’évaluer l’ablation thermique in vitro et in vivo sur cœur battant de gros animal. Puis nous avons développé un transducteur intracardiaque dual-mode pour effectuer l’ablation et l’imagerie ultrasonores avec les mêmes éléments, sur le même dispositif. Les lésions thermiques induites par Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (HIFU) et contrôlées par la SWE ont été réalisées avec succès in vivo dans les oreillettes et les ventricules chez le gros animal. Finalement la SWE a été implémentée sur un dispositif d’imagerie et thérapie ultrasonores transœsophagien et la faisabilité de cette approche a été démontrée in vitro et in vivo. Ces approches originales pourraient conduire à de nouveaux dispositifs cliniques pour des traitements plus sûrs et contrôlés d’un large éventail d’arythmies et maladies cardiaques. / Atrial fibrillation (AF) affects 2-3% of the European and North-American population, whereas ventricular tachyarrhythmia (VT) is related to an important risk of sudden death. AF and VT originate from dysfunctional electrical activity in cardiac tissues. Minimally-invasive approaches such as Radio-Frequency Catheter Ablation (RFCA) have revolutionized the treatment of these diseases; however the success rate of RFCA is currently limited by the lack of monitoring techniques to precisely control the extent of thermally ablated tissue.The aim of this thesis is to propose novel ultrasound-based approaches for minimally invasive cardiac ablation under guidance of ultrasound imaging. For this, first, we validated the accuracy and clinical viability of Shear-Wave Elastography (SWE) as a real-time quantitative imaging modality for thermal ablation monitoring in vivo. Second we implemented SWE on an intracardiac transducer and validated the feasibility of evaluating thermal ablation in vitro and in vivo on beating hearts of a large animal model. Third, a dual-mode intracardiac transducer was developed to perform both ultrasound therapy and imaging with the same elements, on the same device. SWE-controlled High-Intensity-Focused-Ultrasound thermal lesions were successfully performed in vivo in the atria and the ventricles of a large animal model. At last, SWE was implemented on a transesophageal ultrasound imaging and therapy device and the feasibility of transesophageal approach was demonstrated in vitro and in vivo. These novel approaches may lead to new clinical devices for a safer and controlled treatment of a wide variety of cardiac arrhythmias and diseases.

Le glaucome est une pathologie fréquente principalement due à une élévation de la pression intraoculaire. La pression intraoculaire est le fruit d’un équilibre entre la production du liquide qui remplit la portion antérieure de l’œil - l’humeur aqueuse - et son élimination. Les traitements du glaucome peuvent donc agir selon deux mécanismes : la réduction de la production d’humeur aqueuse par la destruction partielle ou l’inhibition pharmacologique du corps ciliaire, structure responsable de la production de l’humeur aqueuse, ou la facilitation de l’évacuation de l’humeur aqueuse en dehors de l’oeil. De nombreuses méthodes physiques peuvent être utilisées pour détruire le corps ciliaire : lasers, cryothérapie, micro-ondes, etc. Néanmoins, toutes ces méthodes ont deux inconvénients majeurs qui limitent leur utilisation : elles sont peu sélectives de l’organe à traiter, entraînant souvent des dommages des structures adjacentes, et elles présentent une relation effet-dose très inconstante, empêchant de prévoir avec précision l’effet du traitement. L’objectif de ce travail de thèse est le développement d’un dispositif ultrasonore de coagulation du corps ciliaire circulaire, comprenant 6 transducteurs piézoélectriques en forme de segments de cylindre, et générant 6 lésions segmentaires s’inscrivant dans un anneau de diamètre similaire à celui formé par le corps ciliaire. Les expérimentations animales ont montré une nécrose de coagulation sélective des zones du corps ciliaire traitées par le dispositif. Le premier essai clinique a montré que cette méthode était bien tolérée et permettait une réduction importante, prédictible et maintenue dans le temps de la pression intraoculaire / Glaucoma is a common disease mainly due to an increase of the pressure inside the eye. Intraocular pressure is the result of a balance between the production of liquid that fills the anterior part of eye - aqueous humor - and its elimination. All treatments for glaucoma aim to reduce the intraocular pressure and can therefore have two mechanisms of action: reducing aqueous humor production by the partial destruction or medical inhibition of the ciliary body - anatomical structure responsible for the production of aqueous humor - or facilitating the evacuation of aqueous humor out of the eye. Several physical methods can be used to destroy the ciliary body: laser, cryotherapy, microwave, etc. However, all these methods have two major drawbacks limiting their use: they are non-selective of the organ to be treated, often resulting in damage to the adjacent structures, and they have an unpredictable dose-effect relationship, preventing to accurately predict the treatment effect. The objective of this thesis is the development of a circular ultrasonic device incorporating six transducers producing high-intensity focused ultrasound for a selective coagulation of the ciliary body. A circular device with 6 piezoelectric transducers having a geometry of a segment of a cylinder was used to generate six segmental lesions entering in a ring of diameter similar to that formed by the ciliary body. Animal experiments have shown a selective coagulation necrosis of the treated ciliary body. The first clinical trial in humans showed that this method was well tolerated and allowed a significant, predictable and sustained reduction of the intraocular pressure

L'objectif de ce manuscrit est de présenter mes travaux concernant la modélisation des ablations thermiques par ultrasons focalisés. La méthode de simulation du faisceau acoustique, fondée sur l'utilisation de la bibliothèque k-Wave, est appliquée à un cas concret de propagation des ultrasons à travers une couche de tissu superficiel. Des mesures à l'hydrophone réalisées dans différentes configurations sur des échantillons biologiques fournissent une validation en régime linéaire. A partir de ces résultats, l'influence des tissus superficiels sur la focalisation est évaluée en fonction de la géométrie du problème grâce à des simulations non linéaires.La modélisation thermique des traitements est ensuite discutée avec la volonté de réaliser des simulations thermiques réellement quantitatives. En particulier, un modèle équivalent de la déposition de chaleur en présence d'ébullition est proposé et validé grâce à l'utilisation de données expérimentales originales, diversifiées et peu coûteuses à acquérir.Finalement, un algorithme d'optimisation fondé sur le principe du maximum de Pontryagin est proposé afin d'optimiser la durée des traitements. L'approche étudiée consiste à optimiser la trajectoire du point focal pour maximiser l'efficacité de la déposition de chaleur. A travers une série d'exemples, les avantages et les limites de l'algorithme proposé sont discutés. / This manuscript aims at discussing the complex issue of modeling high-intensity focused ultrasound thermal ablations. An acoustical simulation method, based on the use of the k-Wave library, is described and applied to the description of the interaction between the acoustic beam and the superficial tissue layers. It is validated in the linear domain based on hydrophone measurements realized in different configurations with biological samples. Nonlinear simulations are subsequently used to evaluate the influence of the tissue geometry on the beam focusing.The thermal modeling of the treatment is then discussed with intent to design a truly quantitative model. An equivalent model of the modified heat deposition pattern in presence of boiling is presented and validated based on the use of original, diverse and unexpensive data.Finally, an algorithm is proposed to optimize the focal spot trajectory in order to maximize the heat deposition efficiency, thus reducing treatment time. The advantages and the limits of the approach are discussed based on different examples.

Les applications thérapeutiques de la neurostimulation ultrasonore représentent un terrain de recherche très prometteur, auquel il fait défaut un modèle valide décrivant les biomécanismes sous-jacents. Le premier objectif de ce travail de thèse était de proposer un modèle nerveux propice à une étude mécanistique du phénomène de neurostimulation ultrasonore. L’objectif suivant était de prouver l’intérêt d’exploiter ce modèle pour recueillir des informations concernant les interactions biophysiques ayant lieu entre les ultrasons (US) focalisés et le système nerveux. La majorité des études réalisées a porté sur le système nerveux du ver de terre commun, Lumbricus terrestris. Elles ont consisté d’une part à comparer entre elles les caractéristiques temporelles des réponses nerveuses associées à différentes modalités de stimulation, et d’autre part à évaluer l’influence de chacun des paramètres acoustiques du stimulus ultrasonore sur le taux de succès de neurostimulation (NSR). Dans les deux cas, la méthodologie suivie reposait sur l’administration de différents stimuli aléatoirement alternés. Complémentairement, le rôle joué par la cavitation acoustique a été étudié. La faisabilité de la stimulation du système nerveux du ver de terre, au moyen d’US et dans des conditions in vivo, a été prouvée. Les aires sensorielles et la dynamique de réponses associées aux trois modalités de stimulation ont été caractérisées. Il a été conclu que, dans ce modèle nerveux invertébré, pendant le phénomène de neurostimulation ultrasonore, les structures nerveuses interagissant fonctionnellement avec les US sont les nerfs afférents segmentaux. Les résultats des études paramétriques ont indiqué que le NSR augmente avec l’intensité acoustique, la durée de pulse et la fréquence de répétition des pulses. Il a été proposé que la structure nerveuse visée est sensible à la « force de radiation moyenne » transportée par le stimulus US, indépendamment des paramètres menant à cette valeur / Ultrasound neurostimulation applied to therapy is a promising field of research but still lacks of a validated model explaining the biomechanisms underlying the phenomenon. The first objective of this PhD thesis was to propose a nervous model suited for a mechanistic study of the phenomenon of ultrasound neurostimulation. In a second time, it was intended to practically prove the interest of this model by using it to gain knowledge regarding the biophysical interactions between focused ultrasound and the nervous system. Studies were performed on the nervous system of the anesthetized earthworm, Lumbricus terrestris. They consisted in either comparing the timings of the nervous responses associated with different modalities of stimulation, or evaluating the influence of each acoustic parameter on the neurostimulation success rate (NSR). In both cases, the methodology followed was to administer randomly mixed sequences of different stimuli. The feasibility of the in vivo activation of the anesthetized earthworm’s nervous system was proven. The sensory fields and response dynamics associated with the three modalities of stimulation were characterized. The parametric studies indicated that the NSR increases with pulse amplitude, pulse duration, pulse repetition frequency, but is more weakly influenced by the harmonic content and number of pulses. By applying a causal approach to interpret the results, we concluded that, in this nervous model, during the phenomenon of ultrasound neurostimulation, the structures functionally responding to the ultrasound stimulus are the segmental afferent nerves. We hypothesize that the main interaction with the axonal regions is mediated by ultrasound radiation force, without excluding the involvement of other biomechanisms

Ces travaux de thèse portent sur l'étude de nouvelles modalités de guidage de la thérapie transcrânienne par ultrasons focalisés, technique non invasive particulièrement prometteuse pour le traitement de troubles neurologiques tels que le tremblement essentiel ou le tremblement parkinsonien. Une nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique a tout d'abord été utilisée pour imager l'emplacement du faisceau ultrasonore produit par un prototype préclinique : les déplacements induits par les ultrasons dans une cervelle de veau ex vivo ont été imagés sans distorsion à l'aide d'une séquence d'écho de spin accélérée, avec un dépôt d'énergie jusqu'à quatre fois inférieur aux techniques existantes. Nous avons ensuite étudié les effets directs des ultrasons sur l'activité cérébrale par neuromodulation ultrasonore in vivo, de façon similaire à la stimulation magnétique transcrânienne, mais avec les capacités de ciblage millimétriques des ultrasons focalisés. Des expériences ont été tout d'abord menées sur un modèle de rat anesthésié afin d'étudier la pression seuil pouvant induire un effet moteur. Le champ acoustique simulé dans la tête de rat est fortement affectée par des réverbérations, ce qui doit être pris en compte pour l'évaluation in situ des paramètres acoustiques de neurostimulation, en particulier à basse fréquence et pour les petits animaux. Enfin, pour la première fois, nous avons montré que les ultrasons focalisés de faible intensité pouvaient moduler de façon causale le comportement d'un primate non humain éveillé: le temps de latence d'une tâche d'anti-saccade est retardé de façon significative par des ultrasons focalisés dans le champ visuel frontal.

Les travaux de recherche du présent projet se situent dans le contexte général de l'optimisation de la technique de sono-thrombolyse (destruction d'un caillot sanguin ou d'un thrombus par cavitation ultrasonore). En effet, certes cette technique a plusieurs avantages par rapport à la solution chirurgicale, mais elle présente des limitations qui sont principalement le risque de libération de fragments du thrombus, susceptibles d'engendrer l'embolie pulmonaire. Face à ces limites actuelles que de la technique de sono-thrombolyse, s'est imposée la nécessité de pousser plus loin les recherches pour mieux comprendre les mécanismes qui la régissent. D'où le projet de la présente thèse qui s'intéresse plus particulièrement aux écoulements générés lors de l'application des ultrasons focalisés dans un liquide. L'objet du présent travail consiste à étudier minutieusement les phénomènes hydrodynamiques et acoustiques, en particulier le streaming acoustique du fluide et la force de radiation ultrasonore agissant sur les particules solides. Cela permettra d'obtenir une connaissance profonde des phénomènes hydrodynamiques se produisant lors de l'application des HIFU dans un milieu liquide chargé de particules.La technique optique de PIV a été adoptée pour mesurer l'écoulement du fluide ainsi que des particules solides. Ceci a permis de caractériser le streaming acoustique induit par la propagation des ultrasons focalisés dans un milieu liquide infini, de le comparer à un écoulement classique de type jet circulaire libre, et de déterminer un diamètre critique au-dessus du quel l'écoulement des particules solides sphériques dans un liquide est dominée par la force de radiation ultrasonore plutôt que par l'entrainement du streaming acoustique. Comme approche numérique, un outil de simulation CFD a été utilisé afin de modéliser le même écoulement de streaming en question et afin de comparer les résultats numériques avec les résultats expérimentaux obtenus / The research work of this project is provided in the context of sono-thrombolysis technique optimization (blood clot or thrombus destruction by ultrasonic cavitation). Indeed, although this technique has several advantages over the surgical solution, but it has limitations that are mainly the risk of thrombus fragments releasing in the circulation, likely to induce pulmonary embolism.In view of these sono-thrombolysis technique current limitations, it has become necessary to carry out further research to better understand the mechanisms that govern it. Hence, comes the project of the present thesis, which is particularly interested in the flows generated by the application of focused ultrasound in a liquid. The purpose of the present work is to accurately study the hydrodynamic and acoustic phenomena, in particular the fluid acoustic streaming and the ultrasound radiation force acting on solid particles. This would provide a deep understanding of the hydrodynamic phenomena occurring during HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) application in a liquid medium with particles.Particle Image Velocimetry (PIV) optical technique has been adopted to measure the fluid flow as well as solid particles flow. This allowed us to characterize the focused ultrasound induced acoustic streaming in an infinite liquid medium, to compare it with a conventional circular free jet flow, and to determine a critical diameter above which solid spherical particles flow in a liquid is dominated by the radiation force rather than the acoustic streaming drag force. As a numerical approach, a CFD (Computational Fluid Dynamics) simulation tool was used to model the same streaming flow and to compare the numerical results with the experimental obtained ones

Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) représentent une modalité de traitement du cancer de la prostate dont la place est en évolution. La première partie de ce travail a porté sur l'étude des résultats cliniques obtenus d'une part en traitement de première intention, d'autre part en situation de rattrapage et enfin en situation clinique complexe. Ces résultats ont également été évalués en fonction des différentes évolutions techniques des appareils. Les données obtenues ont permis de préciser les résultats oncologiques et fonctionnels et de définir les points faibles des traitements par HIFU. La seconde partie de ce travail a porté sur le développement préclinique et clinique d'une nouvelle sonde de traitement à focalisation dynamique. Pour cela, un modèle animal a été mis au point afin de tester la capacité du système à préserver la paroi rectale tout en permettant de réaliser des traitements profonds et/ou de grand volume. Il s'agissait d'un modèle porcin avec utilisation du caecum détubulisé et fixé sur le foie. Les traitements par HIFU étaient appliqués au foie à travers le caecum vascularisé. Ces essais ont permis de définir les paramètres de traitement global de la glande et les paramètres de traitement focal avec tirs suspendus. Grâce à ces résultats, des études cliniques ont débuté d'abord avec un prototype puis avec la dernière version d'appareil de traitement par HIFU : le Focal One / High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) is a therapeutic option for localized prostate cancer with an evolving place. The first part of this work include the clinical results of HIFU for prostate cancer as the first line treatment, salvage treatment, and in challenging clinical cases. Those results were also evaluated according to the technical evolution of the devices. Oncological, functional outcomes as well as weak point of HIFU have been drawn with the obtained data. The second part of this work was the preclinical and clinical development of the new dynamic focusing probe. For this, an animal model has been developed in order to evaluate the capacity of the probe to spear the rectal wall while treating large and deep lesion. It was a porcine model with a part of the caecum fixed onto the liver. HIFU treatments were applied on the liver through the vascularized colon. Treatment parameters for whole gland ablation as well as focal treatment were developed based on the pathology report. Clinical trial have been started based on those treatment parameters, first with the prototype and then with the Focal One®