Mon travail de thèse se place dans le cadre du projet ANR TUCCIRM de développement d’un système de thérapie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) dédié au cerveau implantable dans un IRM clinique 1,5 T. Les développements IRM ont été l’objet de mon travail. Dans un premier temps, l’IRM a été utilisée pour suivre l’évolution en température des tissus en cours de traitement. Pour cela, nous avons tout d’abord réalisé une étude d’optimisation et de comparaison de séquences de thermométrie basées sur le principe du décalage chimique (PRFS). Puis, nous avons optimisé le rapport signal sur bruit pour améliorer la qualité des images ainsi que la précision en température. Ces développements ont été appliqués au cours de tests HIFU suivi par IRM de têtes de cadavres humains.Dans un deuxième temps, l’IRM a été utilisée pour caractériser la viscoélasticité des tissus cérébraux par la technique d’élastograhie par résonance magnétique. Ces propriétés changeant avec la température, cette méthode permettrait de suivre l’état des tissus pendant le traitement HIFU pour en déterminer l’effet thermique. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau concept de générateur d’onde, testé ensuite sur six rats in vivo. / My Ph.D. work is a part of the ANR TUCCIRM project, which consist in developing a treatment system dedicated to the brain using High Intensity Focalized Ultrasound (HIFU) usable with clinical 1.5T MRI. My work was mainly focus to MRI development.During the first part of my work, we used the MRI to observe the evolution of the temperature of tissue inside the brain during the ultrasound treatment. Firstly, based on the chemical shift principle, we perform an optimization study and thermometric sequence comparison. Then an optimization of the signal-to-noise ratio has been realized to improve the image quality and then the temperature measurement precision. This development has been used during HIFU test on human head corpse following the evolution of the temperature with MRI. In a second part, MRI was used to characterize the viscoelasticity of brain tissue using elastography by magnetic resonances. These properties are evolving with the temperature, so this method should allow following tissue state during HIFU treatment to determine temperature effect on brain tissue. For that purposes we develop a new concept of wave generator, witch has been tested on 6 rats in vivo.

Une sonde HIFU transoesophagienne a été proposée comme une alternative aux traitements actuels de fibrillation auriculaire. Le présent travail décrit une étude de faisabilité de l'ablation thermique transoesophagienne sur des coeurs battant in vivo chez des primates non humains et ex vivo sur un cœur isolé / Transesophageal HIFU was proposed as an alternative to the current atrial fibrillation treatments. The present work described a feasibility study of transesophageal thermal ablation in the heart on beating hearts in vivo non-human primates and ex vivo on isolated heart

Mon travail de thèse se place dans le cadre du projet ANR TUCCIRM de développement d'un système de thérapie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) dédié au cerveau implantable dans un IRM clinique 1,5 T. Les développements IRM ont été l'objet de mon travail. Dans un premier temps, l'IRM a été utilisée pour suivre l'évolution en température des tissus en cours de traitement. Pour cela, nous avons tout d'abord réalisé une étude d'optimisation et de comparaison de séquences de thermométrie basées sur le principe du décalage chimique (PRFS). Puis, nous avons optimisé le rapport signal sur bruit pour améliorer la qualité des images ainsi que la précision en température. Ces développements ont été appliqués au cours de tests HIFU suivi par IRM de têtes de cadavres humains.Dans un deuxième temps, l'IRM a été utilisée pour caractériser la viscoélasticité des tissus cérébraux par la technique d'élastograhie par résonance magnétique. Ces propriétés changeant avec la température, cette méthode permettrait de suivre l'état des tissus pendant le traitement HIFU pour en déterminer l'effet thermique. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau concept de générateur d'onde, testé ensuite sur six rats in vivo.

Le traitement par ultrasons focalisés (HIFU) associé au contrôle par l’Imagerie de Résonance Magnétique (IRM) est une méthode prometteuse pour les thermothérapies de type non invasive sur patient en respiration libre. Une solution technologique pour l’amélioration du transfert de puissance électrique vers le transducteur ultrason autour d’un système d’adaptation d’impédance ajustable a été réalisée. Un chapitre a été consacré à la caractérisation des transducteurs par la mesure et simulation du champ acoustique spatial. Les deux derniers chapitres, concernent le développement d’outils logiciels autour de l’IRM. Une méthode de caractérisation des paramètres thermiques des tissus chauffés, utile pour une qualité d’asservissement de température optimale, a été développée. Enfin, une étude de faisabilité a été menée sur le couplage des mesures de déplacements rapides par ultrasons avec les mesures robustes fournies par IRM, ceci pour un meilleur suivi du mouvement des organes mobiles. / Treatment with Focused Ultrasound (HIFU) combined with Magnetic Resonance Imaging (MRI) control is a promising method for xxx thermotherapy on patient free breathing. A technological solution for improving the transfer of electrical power to the ultrasonic transducer around a adjustable impedance matching system has been achieved. A chapter was devoted to the characterization of transducers acoustic field by measure and simulation. The last two chapters concern the development of software tools around the MRI. A method to determinate the thermal parameters of tissues heated, useful to compute an optimal temperature control was developed. Finally, a feasibility study has been conducted on the combination of fast ultrasound motion estimation with robust MRI motion estimation, this to improve the quality of the motion tracking.

Après un état de l’art sur l’ablation des lésions osseuses, les expérimentations HIFU sur l’os présentées ont montré un échauffement périosté plus étendu avec un tir profond. Les tirs sur le ciment, dont le coefficient α a été mesuré, reproduisent les mêmes courbes thermiques. Une simulation a été réalisée avec 2 valeurs de α (4.7 et 9.9 dB/cm) : l’échauffement est moins important avec α=4.7. La simulation confirme certains résultats de la thermo-IRM : une élévation thermique maximale au niveau du périoste (zone focale) avec le tir superficiel, un échauffement latéral plus marqué avec le tir profond et une tendance à l’inertie thermique. A partir d’une analyse rétrospective des cas traités par imagerie mini-invasive, l’ablation HIFU semble possible pour 50% des ostéomes ostéoïdes et 35.7% des métastases. 35.9% de cas supplémentaires auraient pu être traités par HIFU si une protection des structures sensibles ou une consolidation étaient réalisées. A 1 MHz, l’interférence des aiguilles avec les US n’était visible qu’avec les aiguilles 13G. Si les aiguilles 18 à 22G interfèrent peu avec les US, un écran acoustique pourrait se former à la suite d’injection de liquide. / After a “state of art” on bone lesions ablation techniques, bone experimentations presented showed that deep focalisation allows the best lateral periosteal heating. On cement, from which the coefficient α was measured, the same thermic curves were observed. A simulation was done with two values of α (4.7 et 9.9 dB/cm). A higher heating at the periosteal focal point with superficial focalisation and a higher periosteal lateral heating with deep focalisation with a thermic inertia, were confirmed with simulation. Heating was higher with the high α value. A retrospective analysis of the bone lesions treated with minimally invasive treatment showed that 50% of osteoid osteomas and 35.7% of metastases were classified as suitable with MRgHIFU alone. 35.9% additional cases may have been treated with dissection or consolidation. At 1 MHz, US distortion due to the presence of needles in the US cone was observed only with the 13-gauge needle. However, if 18 to 22G needles may induce few distortion, an acoustic barrier may appear if the liquid injected flows in front of the US.

La thérapie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) est une méthode non invasive et non ionisante pour l’ablation des tumeurs solides. Cependant, le mouvement des organes intra-abdominaux, dû principalement à la respiration, empêche les ultrasons de cibler correctement la tumeur. Dans ce contexte, un système HIFU robotisé tout-en-un qui compense le mouvement en temps réel pendant le traitement par HIFU a été développé. À cet effet, un système d’asservissement ultrasonore fonctionnant à une fréquence de 20 Hz, basé sur une méthode rapide de suivi du speckle ultrasonore pour l’estimation du mouvement, a été conçu. Il utilise une séquence d’alternance imagerie/exposition HIFU, dont le rapport cyclique est de 80 %, afin d’éviter les interférences d’ondes. Le système HIFU robotisé a été testé sur un fantôme imitant les tissus soumis à des mouvements sinusoïdaux 1D et 2D. Il en résulte une réduction de mouvement de plus de 80 % en 1D pour une fréquence de 0,25 Hz et de 90 % en 2D pour une fréquence de 0,1 Hz. Toutefois, il n' a pas pu être observé un effet significatif de la compensation du mouvement sur les lésions induites par HIFU. / High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) therapy is a non-invasive and non-ionizing method for ablation of solid tumors. However, intra-abdominal organ motion, mainly due to breathing, is a major hurdle for proper targeting of the tumor. In this context, an all-in-one HIFU robotized system with motion compensation in real-time during HIFU treatment was developed. To this aim, an ultrasound visual servoing working at a frequency of 20 Hz, relying on a fast ultrasonic speckle tracking method for motion estimation, was designed. It uses an interleaved imaging/HIFU sonication sequence, with duty cycle of 80 %, in order to avoid wave interferences. The robotized HIFU system was tested on a tissue mimicking phantom undergoing a 1D and a 2D sinusoidal motion. As a result, motion reduction of more than 80 % in 1D for a frequency of 0.25 Hz and more than 90 % in 2D for a frequency of 0.1 Hz was obtained. However, it couldn't be observed a significant effect of motion compensation on the lesions induced by HIFU.

Ce travail de thèse s'inscrit dans le domaine de l'imagerie photoacoustique en tant que modalité d'imagerie prometteuse pour la médecine. Il a consisté en l'expérimentation du guidage photoacoustique de la thérapie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), et en l'étude de la génération par des agents de contraste spécifiques que sont les nanoparticules d'or. Dans un premier temps lors d'expériences in vitro, une sonde conçue à la fois pour l'imagerie photoacoustique et la thérapie ultrasonore a été utilisée pour démontrer la faisabilité du guidage photoacoustique pour traiter par HIFU une zone tissulaire cible. L'usage de la photoacoustique pour le contrôle des HIFU révèle ainsi son caractère prometteur. Dans un second temps la modélisation physique de la génération photoacoustique par des nanoparticules d'or permet de quantifier les mécanismes non-linéaires thermoélastiques impactant le signal émis. Dans le cas d'une nanosphère d'or unique, nous décrivons en fonction des paramètres du problème l'importance de la contribution de ces phénomènes non-linéaires, qui sont causés par la dépendance en température de la dilatation thermique de l'eau. Nous en tirons un ensemble de prédictions quantitatives quant à l'influence et le poids de ces non-linéarités sur le signal photoacoustique. Puis nous généralisons ces résultats théoriques à une collection de nanosphères d'or, et les confrontons à nos résultats expérimentaux. Nous mettons ainsi en évidence une nouvelle forme prometteuse de contraste en imagerie photoacoustique: le contraste de non-linéarité thermoélastique. / This work falls within the field of photoacoustic imaging as a promising modality for biomedical applications. It consists in experimenting photoacoustic guidance of high intensity focused ultrasound (HIFU) for therapy, and in studying photoacoustic generation by gold nanoparticles as contrast agents. First of all, a probe designed for both photoacoustic imaging and ultrasound therapy was employed for \textit{in vitro} experiments. We demonstrate the feasability of photoacoustic guidance to treat a target embedded in biological tissue, as a promising tool for HIFU control. In a second part we model the physical mechanisms of photoacoustic generation by gold nanoparticles. This allows to quantify thermoelastic nonlinearities impacting the emitted signal, which origins derive from the temperature dependence of the thermal expansion coefficient of water. In the case of a single gold nanosphere, we describe the nonlinear contribution to the signal according to the different parameters of the problem. We infer a set of quantitative predictions concerning the weight of nonlinearities on photoacoustic signals. Then we generalize these theoretical results to a collection of gold nanospheres, and confront them to our experimental results. Thermoelastic nonlinearity thereby offers a promising new type of contrast for photoacoustic imaging.

Sonoporation, enhanced by ultrasound contrast agents has been explored as a promising non-viral technique to achieve gene transfection and targeting drug delivery in recent years. However, the short lifespan of traditional ultrasound contrast agents like Optison® microbubbles under moderate intensity ultrasound exposure limits their application. Liposomes, as drug carriers consisting of curved spherical closed phospholipid bilayer shells, have the following characteristics: 1) The ability to encapsulate and carry hydrophilic or hydrophobic molecules. 2) The biocompatibility with cell membranes. 3) The nanometer size and the relative ease of adding special ligands to their surface to target a specific disease site. 4) The stability in the blood stream. 5) Targeted ultrasound irradiation can induce rupture of liposomes letting the drug encapsulated in them leak out to achieve controlled release of the therapeutic agents at a certain concentration and a delivery rate. In this thesis, several liposome synthesis methods are presented. Liposomes synthesized in our laboratory were characterized acoustically and optically. Anti rabbit IgG conjugated with Alexafluor 647 was delivered into Jurkat cells in a suspension containing liposomes by 10 % duty cycle ultrasound tonebursts of 2.2 MHz (the in situ spatially averged and temporally averaged intensity, ISATA = 80W/cm2) with an efficiency of 13 %. It has been experimentally shown that liposomes may be an alternative stable agent to Optison® to cause sonoporation. Furthermore, a type of nanometer-sized liposome (<300nm) was synthesized to explore the feasibility of ultrasound-triggered release from drug encapsulated lipsomes. It has been demonstrated encapsulated fluorescence materials (FITC) can be released from liposomes with an average diameter of 210 nm when exposed to high intensity focused ultrasound (HIFU) at 1.142MHz (ISPTA= 900 W/cm2). Rupture of relatively large liposomes (>100nm) and porelike defects in the membrane of small liposomes due to the excitation of HIFU were the main causes of the content release. The great enhancement of HIFU-mediated release in the nanometer-sized liposomes may prove useful for clinical applications. The presence of fine particles in Martian and lunar soil poses a significant threat to NASA’s viable long-term exploration and habitation of either the moon or Mars. It has been experimentally shown that the acoustic levitating radiation force produced by a 13.8 kHz 128 dB sound-level standing wave between a 3 cm-aperture acoustic tweeter and a reflector separated by 9 cm is strong enough to overcome the van der Waals adhesive force between the dust-particles and the reflector-surface. The majority of fine particles (> 2μm diameter) on a reflector surface can be dislodged and removed by a technique combining acoustic levitation and airflow methods. This dust removal technique may be used in space-stations or other enclosures for habitation.

acase@tulane.edu / Introduction: High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) is the only noninvasive method available today for thermal ablation of tumors. HIFU-induced rapid heating and mechanical disruption of tissue, not only has a direct destructive effect on tumors, but also provides a noninvasive way for targeted release of chemotherapeutic drugs from drug delivery vehicles such as temperature sensitive liposomes (SfTSLs). The objective of this work was to evaluate the synergistic treatment of Sorafenib-loaded TSLs (SfTSLs) and HIFU via in vitro analysis of cell viability and proliferation using an aggressive human liver cancer cell line and corresponding in vivo analysis of tumor growth and survival using a human xenograft mouse model. Materials and Methods: Liposomes were developed using 70% Dipalmitoylphosphatidylcholine, 20% L-a-Phosphatidylcholinehydrogenated Soy, and 10% Cholesterol using thin film hydration method to encapsulate Sorafenib at 10μM. Pellets of Hep3B human liver cancer cells (100 μl, 2.7 million cells/ml) were placed in a 0.2 ml thin-wall PCR tube to mimic dense tumor aggregation. Cell pellets were then inoculated with HIFU alone, SfTSLs, or exposed to a combination of HIFU and SfTSLs. The focused ultrasound signal was generated by a 1.1 MHz transducer with acoustic power ranging from 4.1 W to 12.0 W. Cell viability and proliferation experiments were conducted to measure cancer cell damage at 24, 48, 72, and 96 h post treatment via Annexin V/PI and WST-8 staining. In our in vivo study, 1.0×106 Hep3B cells in Matrigel were injected into left and right flanks of athymic nude mice. Tumors were allowed to grow to 8-10 mm size and then separated into the following treatment groups: HIFU alone, SfTSLs (50 μl) alone, SfTSLs + HIFU, and sham. Tumor sizes were measured by caliper every day and a diagnostic ultrasound system was used pre-treatment, 5 days, 14 days, and prior to sacrificing. Tumors were grouped and processed at 5 days, 14 days, or placed in a survival study to evaluate whether treatment facilitated longer lifespans. Tumor tissues were collected for H&E staining and evaluated by a blinded pathologist post euthanasia. Results and Discussion: Our in vitro data indicate that Hep3B cells exposed to both SfTSLs and HIFU have a significantly lower viability and proliferation rate than untreated cells or the cells treated with only SfTSLs or HIFU. According to our in vivo study, tumor growth in the SfTSLs + HIFU group was reduced as compared to Sham, SfTSLs only, or HIFU only groups. Conclusions: The results of our in vitro and in vivo experiments clearly indicate that chemotherapeutic drug-loaded SfTSLs and HIFU can be an effective therapy for locally aggressive liver cancer. This combination treatment leads to more cellular damage, reduction in tumor growth, and better survival. / 1 / Gray Halliburton

High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) is a promising technique for the treatment of localized cancers. The ability to focus ultrasound precisely on a predetermined volume allows the possibility of selective tissue destruction at this position without damage to surrounding tissues. However, many difficulties remain in the treatment of deep-seated tumors. In this thesis, new therapeutic and monitoring techniques are proposed to address these problems, by using phased arrays of ultrasound transducers. Two monitoring techniques based on the detection of the displacements of the ultrasonic speckle are developed, and allowed us to image the changes in the temperature and the shear modulus during HIFU therapy. In-vitro ultrasound-guided experiments are performed. Secondly, the problem of organs motion during the treatment is addressed. A method for real-time tracking the 3D motion of tissues is combined with a 2D High Intensity Focused Ultrasound multi-channel system in order to correct the respiratory motion during HIFU therapies. In the last section of this thesis, a high power ultrasonic system is developed for transcranial HIFU brain therapy. The skulls aberrations are corrected using a time reversal mirror thanks to an implanted hydrophone. In-vivo experiments are conducted on 22 sheep with minimally invasive surgery. Finally, a non-invasive protocol based on CT scans of the entire skull is developed and allows the prediction of the skulls aberrations and the skull overheating.