- An extensive summary in French is available in Appendix E on page 189 -

We have designed and demonstrated a new class of medical navigation methods that use the fingerprint-like biometrically distinct ultrasound echo patterns produced by different locations in tissue. As an example of this new biometric navigation approach, we have constructed and tested a system that uses ultrasound data to achieve prospective motion compensation in MRI, especially for respiratory motion during interventional MRI procedures in moving organs such as the liver. The ultrasound measurements are collated with geometrical information from MRI during a training stage to form a mapping table that relates ultrasound measurements to positions. During prospective correction, the system makes frequent ultrasound measurements and uses the map to determine the corresponding position. Results in motorized linear motion phantoms and freely breathing animals indicate that the system performs well. Apparent motion is reduced by up to 97.8%, and motion artifacts are reduced or eliminated in 2D Spoiled Gradient-Echo images. The motion compensation is sufficient to permit MRI thermometry of focused ultrasound heating during respiratory-like motion, with results similar to those obtained in the absence of motion. This new technique may have applications for MRI thermometry and other dynamic imaging in the abdomen during free breathing. We have also extended this technique to situations in which external position information during training is unavailable or incomplete, by extending the concept of Simultaneous Localization and Mapping to include determining the topology of a dense motion path through a gaussian random field. In the course of these investigations, we have also developed modified forms of referenceless MRI thermometry and Kalman filtering, specially adapted to optimize accuracy under our experimental conditions.

Les systèmes théranostiques associant des propriétés thérapeutiques et des propriétés d'imagerie sont développés pour permettre le suivi de traitement in vivo. La stratégie que nous proposons dans cette thèse est de formuler des liposomes magnétiques thermosensibles chargés en principe actif pour traiter des tumeurs murines superficielles du côlon CT26. Ces nanovecteurs peuvent être accumulés dans les tumeurs par ciblage magnétique et le relargage du principe actif peut être déclenché par HIFU (Ultrasons Focalisés de Haute Intensité). Ces liposomes sont développés par co-encapsulation de nanoparticules de maghémite (?-Fe2O3) et de Combrétastatine A4 Phosphate (CA4P) dans des liposomes thermosensibles. La forte encapsulation des nanoparticules magnétiques dans les Liposomes Ultra-Magnétiques (LUM) permet à la fois le ciblage magnétique et leur suivi in vivo par IRM. Le chauffage par HIFU in vitro à la température de transition des membranes des LUM a permis une amélioration du relargage de la CA4P. La biodistribution des LUM in vivo a été évaluée par IRM dynamique de contraste de susceptibilité avec une résolution temporelle adaptée à la cinétique de capture des nanovecteurs, notamment par le foie. L'efficacité du ciblage magnétique a été démontrée grâce à une nouvelle méthode de traitement de l'histogramme des intensités IRM. Enfin, l'ajustement in vivo des séquences d'HIFU permet le relargage du principe actif. L'efficacité du traitement est ensuite suivie par IRM multiparamétrique anatomique, pondérée T2* de diffusion et de perfusion pour évaluer l'impact sur la fonctionnalité vasculaire et l'évolution tumorale, ainsi que par histologie. / Theranostic systems with imaging and therapeutic properties are developed to monitor treatments in vivo. The strategy we propose here is to design thermosensitive drug-loaded magnetic liposomes to treat superficial colon tumors CT26 on mice. These nanocarriers can be accumulated in the tumor by using a magnetic field gradient and the drug release can be triggered by a local heating induced by HIFU (High Intensity Focused Ultrasounds). They have been developed by co-encapsulation of magnetic nanoparticles and the antitumoral drug CA4P (Combretastatin A-4 Phosphate) in thermosensitive liposomes. The high loading of maghemite (γ-Fe2O3) magnetic nanoparticles enables both magnetic targeting and in vivo monitoring by MRI of this Ultra-Magnetic Liposomes (UML). In vitro HIFU heating at the UML membrane transition temperature improved the drug release. In vivo UML biodistribution was evaluated with dynamic susceptibility contrast imaging adjusted in time acquisition in MRI and the magnetic targeting efficiency was shown with a new MRI imaging processing. Adjustments of in vivo HIFU sequences to locally heat the tumor at the UML transition temperature allowed the triggering of drug release. Treatment efficiency was monitored by multiparametric diffusion, T2* weighted, anatomical and perfusion MRI and histology.

Použitie zameraného ultrazvuku pomáha zachraňovať a uľahčovať ľudské životy, nakoľko práve jeho využitím môžeme liečiť epilepsiu, ničiť rakovinové bunky a zastavovať vnútorné krvácanie neinvazívnou cestou, ktorá predstavuje pre človeka prijateľnejšie a bezpečnejšie riešenie. Vzhľadom na to, že bezpečnosť a zdravie človeka je prioritou pri liečení závažných ochorení, sa táto práca zaoberá porovnaním rôznych evolučných algoritmov a ich použitím pri návrhu evolučných ultrazvukových operačných plánov. V práci sa využívajú dva typy médií, a to homogénne médium a heterogénne médium. Pri vyhodnocovaní algoritmov sa zameriavame na efektivitu s ohľadom na veľkosť populácie, počet evaluácií fitness funkcie a  výpočetný čas. V homogénnom médiu sa ako najlepší algoritmus ukázal CMA-ES, ktorý v priebehu 20 sekúnd dokázal nájsť optimálne riešenie so 100% pokrytím cieľovej oblasti pre rotované zrnko ryže. Heterogénne médium je ale oveľa zložitejší problém, predovšetkým kvôli lebke, ktorá odráža a pohlcuje veľkú časť ultrazvuku. Tu sa ako najlepší preukázal algoritmus SA, ktorý našiel výsledok s 23% pokrytím cieľovej oblasti v prvom testovacom scenári. Doba výpočtu trvala približne 1 hodinu a 18 minút, čo značí že je čas veľmi znemožňujúci ("drahý") faktor.

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Die fokale Therapie mit hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU) ist eine Option für die Behandlung von Prostatakrebs und wird häufig durch MRT nachuntersucht. Die bildgebende Beurteilung des postinterventionellen Status erfordert jedoch genaue Kenntnisse über typische verfahrensbedingte Veränderungen in der MRT der Prostata, die bisher nur spärlich vorhanden sind, insbesondere bei unilateraler HIFU-Behandlung und später Nachuntersuchung (nach ≥6 Monaten). Ziel dieser Arbeit war es, die Art und Häufigkeit solcher MRT-Befunde bei Patienten ohne Rezidiv 12 Monate nach einer HIFU-Hemiablation der Prostata zusammenzustellen.:I. Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung 1.1. Einleitung 1.2. Das Funktionsprinzip von HIFU 1.3. Die Entwicklung der klinischen Anwendungen von HIFU 1.4. Die Auswirkungen von HIFU auf histologischer Ebene 1.5. HIFU – die Charakteristika der postinterventionellen MR-Bildgebung 1.6. Diese Studie – Grundlagen und Entwicklung 2. Originalpublikation 3. Zusammenfassung der Arbeit 4. Abbildungen 4.1. Häufigkeit des Prostatakarzinoms 4.2. HIFU-Anwendungsformen 4.3. Inzidenzrate der häufigsten Tumorentitäten des Mannes 4.4. Rezidivfreies Überleben nach Prostatektomie in Abhängigkeit vom Gleason-Score 4.5. Funktionsprinzip der HIFU-Ablation 4.6. Intraprostatische Kavität nach HIFU am Tiermodell 4.7. Zeitliche Entwicklung des Prostatavolumens nach HIFU 4.8. Individuelle Volumenänderungen des therapierten und kontralateralen Prostatalappens 4.9. Volumenänderung des therapierten Prostatalappens 4.10. Typische Konfiguration der Flüssigkeitsansammlung 5. Tabellen 5.1. Formular für radiologische Befundung 5.2. Beispielergebnis für seitengetrennte Prostatavolumetrie 5.3. Patientencharakteristika 6. Literaturverzeichnis 7. Darstellung des eigenen Beitrags 8. Selbstständigkeitserklärung 9. Lebenslauf 10. Publikationen

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La thérapie par faisceaux ultrasonores focalisés de forte intensité (HIFU / High Intensity Focused Ultrasound) est une nouvelle technique d’ablation tissulaire, fondée sur la focalisation de faisceaux ultrasonores de forte intensité pour réaliser une élévation de température capable de créer une nécrose thermique. Le cerveau a été jusqu’à présent peu accessible aux ultrasons car il est protégé par la boîte crânienne. Mais de nouvelles techniques de focalisation par correction des aberrations des faisceaux ultrasonores laissent espérer des applications prochaines en intracrânien, où l’HIFU pourrait constituer une intéressante alternative à la chirurgie et à la radiothérapie stéréotaxique. Le but général de ce travail a été de tester la thérapie HIFU contrôlée par Imagerie de Résonance Magnétique (IRM) pour le traitement des tumeurs cérébrales dans un modèle petit animal in vivo de tumeur cérébrale. Nous espérons ainsi fournir des apports sur la thérapie HIFU et ses effets biologiques sur le cerveau et les tumeurs cérébrales, connaissances nécessaires avant de passer à des études cliniques chez l’homme. Le plan de ce travail est le suivant : 1) développement d’un protocole de thérapie HIFU contrôlé par IRM sur le cerveau sain et sur un modèle de tumeur RG2 greffée en intracérébral chez le rat ; 2) étude des effets biologiques de l’HIFU par l’IRM et l’examen anatomo-pathologique sur le tissu cérébral sain et la tumeur RG2 en intracérébral, montrant une sensibilité variable des tissus à l’hyperthermie ; 3) étude de sécurité (tolérance et effets indésirables), démonstration d’efficacité sur la tumeur RG2 (ralentissement de l’évolution tumorale et augmentation de la survie des animaux traités). En conclusion, l’HIFU a montré sa précision et son efficacité dans le traitement de la tumeur RG2 greffée en intracérébral chez le rat. Cette technique n’est cependant pas exempte de complications, notamment un œdème périlésionnel et des hémorragies intratumorales. / High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) therapy is an innovative approach for tissue ablation, based on high intensity focused ultrasound beams. At focus, HIFU induces a temperature elevation and the tissue can be thermally destroyed. For transcranial brain therapy, the skull bone is a major limitation but new adaptive techniques for focusing ultrasound through the skull are underway and in the near future HIFU therapy could be an interesting alternative to brain surgery and radiotherapy.The overall aim of this work is to test HIFU therapy guided by Magnetic Resonance Imaging (MRgHIFU) for the treatment of brain tumors in an in vivo brain tumor model in rodent in order to provide inputs for future regulatory approval for clinical trial with a clinical prototype. In this work: 1) a dedicated system for transcranial MRgHIFU in an in vivo rat brain tumor model was developed, and a full protocol was applied in healthy brain tissue of rats and in transplanted tumors; 2) the biological effects of HIFU therapy was evaluated using MRI and histology in healthy brain tissue and in RG2 brain tumor, showing a different tissue sensibility for hyperthermia; 3) tolerance and side effects were investigated and the treatment was shown to improve the animal survival time by 50%. In conclusion, HIFU therapy has proved its accuracy and efficacy in the treatment of the RG2 brain tumor transplanted intracerebral in rats. However this technique is not free of complications, in particular edema and hemorrhages.

Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) permettent la destruction de tissus biologiques par élévation de la température. Cette technique reconnue est utilisée actuellement dans le monde médical afin de traiter certaines masses tumorales. Le projet décrit dans ce document détaille la mise au point et l'utilisation de deux systèmes thérapeutiques indépendants, ayant pour objectif principal le traitement peropératoire puis extracorporel des tumeurs hépatiques. Dans un premier temps, un système chirurgical existant, destiné au traitement des métastases hépatiques et en cours d'évaluation clinique, a été utilisé. La mise en place d'une modalité de traitement par focalisation électronique a permis d'augmenter le volume de coagulation initial et ainsi faciliter la procédure opératoire. Basée sur les conclusions de cette première étude, une seconde version de sonde peropératoire a été modélisée puis développée. La géométrie du transducteur utilisé a permis une modification de la forme des lésions produites. Les performances de cette sonde de traitement ont été évaluées numériquement puis validées lors d'expérience in vitro et in vivo. L'efficacité, la simplicité et la reproductibilité des traitements réalisés sur le foie ont conduit à une possible application du dispositif aux cancers du pancréas. Après étude numérique et évaluation de la faisabilité in vitro, une validation sur modèle animal a été entreprise. L'ensemble des résultats obtenus au cours de ces différents traitements peropératoires a permis d'envisager la faisabilité d'un dispositif de traitement par voie extracorporelle. Une étude théorique a donné lieu à la réalisation d'un prototype expérimental. Après calibrations et étalonnages, des résultats in vitro préliminaires ont été obtenus / High intensity focused ultrasound (HIFU) allows the destruction of biological tissue by temperature increase. This technique is commonly used in the medical world for treating certain types of tumor masses. The project described in this document details the development and use of two independent therapy systems, with the main objective to treat intraoperatively and extracorporeally liver tumors. As a first step, an existing surgical system, intended to treat liver metastases and under clinical evaluation, was used. The establishment of a treatment modality based on electronic focusing has contributed to increase the coagulation volume and thus simplify the operative procedure. Based upon the findings of this first study, a second version of intraoperative probe was modeled and developed. The geometry of this new transducer allowed to change the shape of produced ablations. The performance of this probe were evaluated numerically and then validated with in vitro and in vivo studies. The effectiveness, simplicity and reproducibility of the treatments performed in the liver led to a possible application of the device to pancreatic cancer. After numerical study and in vitro feasibility assessment, animal model validation was also undertaken. All the results obtained during the peroperative treatments was used to study the feasibility of an extracorporeal treatment. A theoretical study has led to the development of an experimental prototype. After calibration, preliminary in vitro results were obtained