Le tremblement essentiel (TE) est le trouble du mouvement le plus commun chez l'adulte. Il est défini principalement par la présence d'un tremblement d'action bilatéral (symétrique) qui affecte les bras, la tête, le cou et/ou la voix, ainsi qu'occasionnellement les jambes, le menton ou le tronc. Les symptômes qui y sont associés sont très hétérogènes. Ils sont aussi chroniques, progressifs et mènent à plusieurs incapacités voire invalidités. Malgré la présence importante de ce trouble dans la société, à ce jour, peu d'étude sur l'étiologie du TE ont été effectuées. C'est d'ailleurs pourquoi nous nous sommes penchés sur la possibilité de la présence d'une protéinopathie chez les patients atteints de TE. Nous avons pu utiliser, lors de nos recherches, des tissus de cerveaux humains post-mortem provenant de patients atteints de TE, suivis de manière longitudinale, par les Dr Ali et Alex Rajput, en Saskatchewan. J'ai effectué principalement plusieurs expériences d'immunobuvardages de type Western ainsi que des hybridations in situ. Les résultats obtenus sur l'étude des protéinopathies dans le TE suggèrent qu'une protéinopathie classique ne soit pas présente, au niveau du cortex cérébelleux, chez les patients atteints de TE. Une dernière étude voulait démontrer le rôle possible de Lingo-1 dans le TE. Tout récemment, selon certains auteurs, ce gène a été associé positivement au risque d'atteinte du TE. En effet, on remarque une augmentation significative de la quantification de la protéine LINGO-1 chez les individus atteints. Finalement, aucune protéinopathie classique n'a été découverte mais, nous avons pu démontrer que la protéine LINGO-1 est associée au risque d'atteinte du TE et ce, de manière quantitative.

Plusieurs indices nous portent à croire que le tremblement essentiel (TE) soit relié à un trouble neurodégénératif du cervelet. Une collaboration avec les neurologues Dr Ali et Alex Rajput nous a permis d’obtenir une banque d’échantillons post-mortems de cervelets : 14 de patients atteints du TE, 15 de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) et 20 de sujets témoins. Plusieurs maladies neurodégénératives sont caractérisées par une accumulation d’agrégats protéiques. Nous avons donc évalué dans le cervelet de ces groupes la présence de protéinopathies classiques telles que la synucléinopathie, la protéinopathie « TAR DNA binding protein 43 » (TDP-43) et la taupathie, que l’on retrouve chez des maladies neurodégénératives classiques. J’ai effectué des immunobuvardages de type « Western » et mes analyses n’indiquent pas la présence d’une protéinopathie franche dans le TE, outre une augmentation non significative de l’hyperphosphorylation de l’épitope AT100 de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la maladie d’Alzheimer (MA), chez les personnes atteintes de TE. / Various studies have led to the hypothesis that essential tremor (ET) is a syndrome resulting from a neurodegenerative process in the cerebellum. The collaboration with the neurologists, Dr Ali and Alex Rajput has allowed to a bank of post-mortem cerebellar cortices: 14 ET patients, 15 Parkinson disease (PD) patients and 20 control subjects. Most neurodegenerative diseases involve a proteinopathy, characterized by the accumulation of misfolded-proteins. I investigated common types of proteic abnormalities such as: synucleinopathies, « TAR DNA binding protein 43 » (TDP-43) and taupathies observed in classic neurodegenerative diseases, using Western immunoblotting. However, results do not indicate a distinctively the presence of a proteinopathy in ET cerebellum, except for a non-significant increase of tau epitopes AT100, a neuropathological marker of Alzheimer's disease (AD).

No description available.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude de nouvelles modalités de guidage de la thérapie transcrânienne par ultrasons focalisés, technique non invasive particulièrement prometteuse pour le traitement de troubles neurologiques tels que le tremblement essentiel ou le tremblement parkinsonien. Une nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique a tout d'abord été utilisée pour imager l'emplacement du faisceau ultrasonore produit par un prototype préclinique : les déplacements induits par les ultrasons dans une cervelle de veau ex vivo ont été imagés sans distorsion à l'aide d'une séquence d'écho de spin accélérée, avec un dépôt d'énergie jusqu'à quatre fois inférieur aux techniques existantes. Nous avons ensuite étudié les effets directs des ultrasons sur l'activité cérébrale par neuromodulation ultrasonore in vivo, de façon similaire à la stimulation magnétique transcrânienne, mais avec les capacités de ciblage millimétriques des ultrasons focalisés. Des expériences ont été tout d'abord menées sur un modèle de rat anesthésié afin d'étudier la pression seuil pouvant induire un effet moteur. Le champ acoustique simulé dans la tête de rat est fortement affectée par des réverbérations, ce qui doit être pris en compte pour l'évaluation in situ des paramètres acoustiques de neurostimulation, en particulier à basse fréquence et pour les petits animaux. Enfin, pour la première fois, nous avons montré que les ultrasons focalisés de faible intensité pouvaient moduler de façon causale le comportement d'un primate non humain éveillé : le temps de latence d'une tâche d'anti-saccade est retardé de façon significative par des ultrasons focalisés dans le champ visuel frontal. / The work presented in this thesis investigates novel modalities to guide Transcranial Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound (TcMRgFUS). TcMRgFUS is an emerging and promising non-invasive technique for the treatment of neurological disorders, such as essential tremor or Parkinsonian tremor. A novel Magnetic Resonance Acoustic Radiation Force Imaging (MRARFI) has been used to image the location of the ultrasonic beam produced by a preclinical prototype: an accelerated 2D spin-echo MR ARFI pulse sequence has been introduced to generate undistorted ultrasound-induced displacement maps in ex vivo veal brains with minimum energy deposition. We then investigated direct effects of the ultrasonic beam on brain activity by conducting in vivo ultrasonic neuromodulation, similarly to what is currently achieved with transcranial magnetic stimulation (TMS) but with the millimetric targeting capabilities of the ultrasound. Experiments have been first conducted in an anesthetized rat model to investigate the motor threshold. Numerical simulations have shown that the acoustic pattern in the rat head is affected by reverberations and that special care must be taken when relating acoustic parameters to neurostimulation effects, especially at a low frequency and for small animals. Finally, for the first time, we used low intensity FUS stimulation to causally modulate behavior in an awake nonhuman primate brain. We showed that the latency of an anti-saccade task was delayed significantly in the presence of ultrasonic beam focused in the Frontal Eye Field. Sham experiments did not show any significant change in the latencies.

L’objectif général de cette thèse est d’étudier la production quantitative (i.e., nombre de mots) et qualitative (i.e. regroupements et alternances) du verbe d’action dans le vieillissement normal et dans les pathologies du mouvement à travers la tâche de fluence d’action, comparativement aux fluences classiques (i.e., sémantique et littérale). Nous avons montré que la production lors d’une tâche de fluence d’action est altérée chez des adultes âgés (60 ans et plus) comparativement à des adultes jeunes (30 ans et moins) et qu’elle est en lien avec les fonctions exécutives (Expérience 1) et la mémoire de travail (Expérience 3) chez l’adulte âgé. L’effet de l’âge paraît être modifié par le temps de production, les adultes âgés produisant moins de verbes d’action que les adultes jeunes pour un temps de trois minutes (Expérience 1) mais pas pour des temps d’une (Expérience 2) et de deux minutes (Expérience 3). De plus, les adultes âgés prenaient davantage en considération la consigne temporelle lors des tâches de fluence verbale que les adultes jeunes (Expérience 2). Les données d’une tâche d’association verbale (Expérience 4) indiquaient que les associations entre les noms et les verbes sont modifiées par l’âge. Nous avons comparés les performances de patients atteints de pathologiesdu mouvement à celles de participants contrôles lors de la tâche de fluence d’action. Nous avons montré que la production quantitative lors cette tâche est altérée chez des patients atteints de maladie de Parkinson (Expérience 5) et d’atrophie multisystématisée (Expérience 6). Dans le tremblement essentiel (Expérience 7), nous avons montré une atteinte de la fluence d’action alors que le traitement des verbes, lors d’une tâche de décision lexicale, n’était pas altéré. De plus, la chirurgie (stimulation cérébrale profonde) modifiait qualitativement la production dans la tâche de fluence d’action. Nos données montrent un impact du vieillissement normal et des pathologies du mouvement sur la production du verbe d’action, enraison de la nature fortement exécutive de ce processus. / The aim of this thesis is to investigate the production of action verbs through the action fluency task, in comparison to classical fluency tasks (i.e., semantic and letter). In first instance, production has been studied, both quantitatively and qualitatively, in aging. We have shown that action fluency is impacted by healthy aging and is related to executive functions (Experiment 1) and working memory (Experiment 3) in older adults. This effect of age appearsto be affected by production time, with older adults producing fewer action verbs than younger adults in three minutes (Experiment 1) but not in one (Experiment 2) and two minutes (Experiment 3). In addition, older adults took more into account the time instruction during verbal fluency tasks (Experiment 2). The verbal association task’s data (Experiment 4) indicated that associations between nouns and verbs are modified by age. In second instance,the production of action verbs has been studied within movement disorders. We have shown that the production in the action fluency task and the adaptation to time instruction are impacted by Parkinson's disease (Experiment 5). We have also shown that action fluency is altered within an atypical parkinsonism, multiple system atrophy (Experiment 6). In essential tremor (Experiment 7), we have shown an impairment of action fluency while verbs treatment, in a lexical decision task, was not altered. In addition, surgery (deep brain stimulation) qualitatively modified the production of verbs in action fluency. Our data highlight the impact of healthy aging and movement disorders on the production of action verb, due to the highly executive nature of this process.

Le système visuel humain est complexe par son organisation anatomique et par son fonctionnement incomplètement élucidé. Il est fonctionnellement divisé en deux systèmes. Le premier système est destiné à la vision consciente communément appelée voie visuelle principale ou en anglais « image forming visual pathways ». Le second, appelé système secondaire ou accessoire, n’apporte pas d’information visuelle consciente, il est dit « non image forming visual pathway ». Ce dernier apporte à notre cerveau une information sur l’environnement telle que la sensation jour/nuit. Ses fonctions sont sous-tendues par l’afflux d’informations rétiniennes non visuelles sur des structures de l’hypothalamus comme le noyau supra-chiasmatique. Les deux systèmes visuels ont un substratum anatomique complexe faisant intervenir de nombreuses structures anatomiques au sein des différents étages du cerveau cortical et sous-cortical comme les noyaux gris centraux dits « Basal Ganglias » (BG). Le système visuel secondaire intervient aussi comme une structure de contrôle des mouvements oculomoteurs tels que la poursuite ou les saccades nécessaires pour explorer notre environnement. Ainsi les saccades oculomotrices sont sous le contrôle modulateur des BG. De ce fait l’étude des saccades apparait comme un très bon modèle pour explorer le fonctionnement du système extrapyramidal au cours des maladies neuro-dégénératives. Les connaissances actuelles sur ce système de contrôle des saccades proviennent essentiellement des études sur le primate non humain et sur des observations cliniques chez l’homme au cours de pathologies dégénératives ou toxiques des BG. L’observation des structures anatomiques, en particulier du réseau de la substance blanche cérébrale qui supporte les connections axonales, n’est pas accessible à l’imagerie clinique de routine. Pour décrire et étudier ces réseaux de connections, la notion de connectomique a été introduite il y a un dizaine d’années. Dans ce travail, nous nous sommes donné l’objectif de décrire le connectome des saccades oculomotrices sur un plan structurel. Nous avons exploré les structures sous-corticales intervenant dans le contrôle des saccades comme les BG, le colliculus supérieur et le pulvinar. Pour ce faire, nous avons utilisé l’imagerie IRM structurelle en diffuseur de tension (DTI) chez deux groupes de patients présentant une maladie neuro-dégénérative : un groupe souffrant de maladie de Parkinson chez qui une atteinte des BG et une dysfonction des saccades sont reconnues, et un groupe de trembleurs essentiels reconnu pour ne pas présenter de dysfonction des saccades et chez qui les BG sont épargnés. Le résultat de ce travail a permis pour la première fois une description in vivo du connectome des saccades chez l’Homme. Il a de plus montré des différences dans la structure du connectome dans les deux groupes de patients. Une meilleure connaissance de ce connectome pourrait permettre de mieux comprendre certains troubles oculomoteurs et aussi de suivre l’évolution de certaines maladies neurodegeneratives. / Visual system is complex by its anatomy and its function. Neuro-anatomists have been interested in understanding the link between the visual pathways and the brain for centuries. Classical brain fixation and dissection methods were used to describe the visual pathways identifiable macroscopically. Non–image visual pathway, particularly the part involves in saccadic eye movements network in human is still not mastered. Our current knowledge in SCM is based on animal studies, anatomic dissection and brain histopathology examination of specimens from patients with clinical basal ganglia (BG) disorders. Saccadic eye movements (SCM) are under the control of the basal ganglia (BG) and SCM circuitry within the BG represents a good model for studying pathology in the extra-pyramidal system. The diagnosis of Parkinson’s disease (PD), which affects SEM and its distinction from non-dopaminergic, essential tremor (ET) where SEM are not impaired can be challenging and still relies on clinical observations. Diffusion tensor imaging and fiber tractography (DTI-FT), a new MRI technology, can be used to evaluate the presence and integrity of white matter tracts using directional diffusion patterns of water. The purpose of this study is to use DTI-FT to analyse SEM networks within BG and compare the SEM neural pathways or connectome of patients clinically diagnosed with PD and ET. To date, there are no studies, using DTI-FT for the extensive exploration of non-image visual pathways and SCM circuits, notably the deep brain connections. For this goal, we introduced the concept of SCM connectomes, derived from the general concept of connectome. Our study used structural MRI to identify nuclei and fascicles of the SCM connectome in PD and ET patients; imageries were acquired in routine clinical conditions fitted for DBS surgery. We found a reduction of the fiber number in two fascicles of the connectome in PDcompared to ET group.

Ces travaux de thèse portent sur l'étude de nouvelles modalités de guidage de la thérapie transcrânienne par ultrasons focalisés, technique non invasive particulièrement prometteuse pour le traitement de troubles neurologiques tels que le tremblement essentiel ou le tremblement parkinsonien. Une nouvelle technique d'imagerie par résonance magnétique a tout d'abord été utilisée pour imager l'emplacement du faisceau ultrasonore produit par un prototype préclinique : les déplacements induits par les ultrasons dans une cervelle de veau ex vivo ont été imagés sans distorsion à l'aide d'une séquence d'écho de spin accélérée, avec un dépôt d'énergie jusqu'à quatre fois inférieur aux techniques existantes. Nous avons ensuite étudié les effets directs des ultrasons sur l'activité cérébrale par neuromodulation ultrasonore in vivo, de façon similaire à la stimulation magnétique transcrânienne, mais avec les capacités de ciblage millimétriques des ultrasons focalisés. Des expériences ont été tout d'abord menées sur un modèle de rat anesthésié afin d'étudier la pression seuil pouvant induire un effet moteur. Le champ acoustique simulé dans la tête de rat est fortement affectée par des réverbérations, ce qui doit être pris en compte pour l'évaluation in situ des paramètres acoustiques de neurostimulation, en particulier à basse fréquence et pour les petits animaux. Enfin, pour la première fois, nous avons montré que les ultrasons focalisés de faible intensité pouvaient moduler de façon causale le comportement d'un primate non humain éveillé: le temps de latence d'une tâche d'anti-saccade est retardé de façon significative par des ultrasons focalisés dans le champ visuel frontal.