La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Elle est notamment causée par des évènements délétères tels le stress oxydatif et la neuro-inflammation, et ceux-ci mènent à la destruction des neurones par divers types de mort cellulaire. Dans ce contexte, le Pituitary Adenylate Cyclase-activating Polypeptide (PACAP), avec ses propriétés antiapoptotiques, anti-inflammatoires et antioxydantes et son aptitude à traverser la barrière hémoencéphalique (BHE), est capable d’exercer une puissante activité neuroprotectrice dans divers modèles de la MP. Par conséquent, cette molécule est prometteuse pour le développement d’une thérapie médicamenteuse. Toutefois, ses profils pharmacologiques (actions non sélectives) et pharmacocinétiques (faible stabilité métabolique) limitent son utilisation clinique. Ainsi, dans une perspective de mise au point d’une approche thérapeutique, nous avons conçu l’Ac-[Phe(pI)6, Nle17]PACAP(1-27), un analogue du PACAP possédant des profils pharmacologiques et métaboliques améliorés, et avons testé son effet sur des modèles in vitro et in vivo de la MP. In vitro (neuroblastomes humains SH-SY5Y), l’analogue stimule efficacement la production d'AMPc et réduit l’altération de l’activité mitochondriale provoquée par un agent neurotoxique (MPP+; 1-méthyl-4-phénylpyridinium). In vivo (souris traitées avec le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, un précurseur métabolique du MPP+), le PACAP et son dérivé synthétique restaurent l’expression de la tyrosine hydoxylase dans la substance noire et modulent la réponse inflammatoire. Bien que des baisses de la pression artérielle soient observées avec les deux peptides, l'intensité de la chute ainsi que sa durée sont significativement moins élevées avec l'analogue. Nos caractérisations biologiques ont donc montré que la mort neuronale causée par l’agent neurotoxique est considérablement atténuée par l’analogue peptidique. Elles ont également établi que cet effet est peut-être lié à une activité antiapoptotique soutenue. Dans un deuxième temps, nous avons exploré l’effet du PACAP sur le processus autophagique observé dans ces mêmes modèles de la MP. Nous avons ainsi démontré que le PACAP réduit significativement l’activité autophagique, comme évaluée par la production du complexe LC3-II, le rétablissement des niveaux protéiques de la p62, et la diminution de la formation des vacuoles autophagiques. La capacité du PACAP à inhiber l'autophagie a égalementété observée in vitro, et ce, en inhibant l'activité de p62 induite par la rapamycine, uninducteur de l'autophagie. Ainsi, nos travaux ont conduit à la description d’une molécule dérivée du PACAP, métaboliquement stable, qui s’avère aussi puissante que le peptide natif au niveau de la neuroprotection. Ils ont aussi révélé que le PACAP possède des propriétés antiautophagiques dans des modèles de la MP. / Parkinson's disease (PD) is characterized by the degeneration of mesencephalic dopaminergic neurons. In particular, it is caused by deleterious events such as oxidative stress and neuro-inflammation, which lead to the destruction of neurons by several types of cell death. In this context, the Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP), with its antiapoptotic, anti-inflammatory and antioxidant properties, as well as its ability to cross the blood-brain barrier (BBB), is able to exert a potent neuroprotective activity in various PD models. Therefore, this molecule is promising for the development of a PACAP-based drug therapy. However, its pharmacological (non-selective) and pharmacokinetic (low metabolic stability) profiles limit its clinical use. Thus, from the perspective of developing a therapeutic approach, we designed the analog Ac-[Phe(pI)6, Nle17]PACAP(1-27), a PACAP derivative with improved pharmacological and metabolic profiles, and tested its effects in in vitro and in vivo PD models. In vitro (SH-SY5Y human neuroblastoma cells), the analog effectively stimulates the production of cAMP and reduces the alteration of mitochondrial activity caused by a neurotoxic agent (MPP+; 1- methyl-4-phenylpyridinium). In vivo (mice treated with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, a metabolic precursor of MPP+), PACAP and its synthetic derivative restore tyrosine hydroxylase expression in the substantia nigra and modulate the inflammatory response. Although decreases in blood pressure were observed with both peptides, the intensity of the fall and its duration were significantly lower with the analog. Our biological characterizations have thus shown that the neuronal death caused by the neurotoxic agent is considerably attenuated by the peptide analog. They also established that this effect may be related to sustained antiapoptotic activity. In a second step, we explored the effect of PACAP on the autophagic process observed in these same PD models. Thus, we have demonstrated that PACAP significantly reduces autophagic activity, as assessed by the production of the LC3-II complex, the restoration of the p62 protein levels, and the decreased formation of autophagic vacuoles. The ability of PACAP to impede autophagy was also observed in vitro, by the inhibition of the p62 activity produced by rapamycin, an inducer of autophagy. In summary, our work led to the description of a PACAP-derived molecule, metabolically stable, that proved to be in neuroprotection as potent as the native peptide. Our studies also revealed that PACAP possesses antiautophagic properties in PD models.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative surtout reconnue par des tremblements au repos et une rigidité musculaire. Outre ces symptômes moteurs de la MP, d'autres symptômes non-moteurs sont observés, entre autres des problèmes cognitifs. Un peu plus de 30% des patients MP présente un trouble cognitif léger (TCL) avec dysfonctions exécutives, c'est-à-dire des difficultés dans les fonctions exécutives. Ces fonctions consistent en la capacité à organiser et à coordonner les pensées, les actions dirigées vers un but, ainsi qu'à réguler les émotions. Il existe aujourd'hui très peu de traitements disponibles spécifiquement pour les troubles cognitifs chez les patients avec MP. Étant donné que le développement de médicaments peut prendre plusieurs années et que ces médicaments peuvent entraîner des effets secondaires adverses, d'autres avenues non pharmacologiques, pourraient s'avérer utiles afin de soutenir les patients qui présentent un TCL. La présente thèse propose donc l'évaluation de deux approches non-pharmacologiques (entraînement cognitif et psychoéducation), qui ont été adaptées aux patients avec MP-TCL. Afin de répondre à certaines limites des études antérieures, le programme d'entraînement « Goal Management Training » (GMT) a été choisi pour être administré aux patients MP-TCL avec dysfonctions exécutives. Un autre programme a été développé sous forme de psychoéducation sur la MP et ses divers symptômes, couplé à des exercices de pleine conscience. La première étude avait pour objectif d'adapter le programme GMT à la population avec MP-TCL. Avec une étude de cas à niveaux de base multiples chez un premier patient, la faisabilité, la sécurité et l'acceptabilité ont été vérifiées sur plusieurs paramètres (fatigue, symptômes psychologiques et comportementaux, changements de médication ou de dosage et fardeau de l'aidant). Les résultats de cette étude de cas montrent que le GMT est sécuritaire et acceptable, en plus d'améliorer les plaintes concernant les fonctions exécutives. La deuxième étude avait pour objectif de vérifier la faisabilité des deux programmes (fonctions exécutives, qualité de vie, cognition globale) à l'aide d'une étude avec devis randomisé – contrôle chez 12 patients atteints de MP-TCL. Six patients ont reçu le GMT adapté, et six autres patients ont reçu la combinaison de psychoéducation et pleine conscience. Les programmes ont été administrés au domicile de chaque participant en présence du proche aidant, en cinq séances de 60-75 minutes, sur cinq semaines. Différentes mesures de suivi ont été prises une, quatre et 12 semaines après la fin de l'intervention. Les résultats montrent que les deux programmes permettent d'améliorer les plaintes concernant les fonctions exécutives. Ils permettent également de réduire le nombre d'erreurs commises à une tâche mesurant les fonctions exécutives, avec une tendance non-significative à une plus grande amélioration dans le groupe GMT. Aussi, après quatre semaines, le groupe combinant la psychoéducation et la pleine conscience a vu une amélioration de la qualité de vie. Cette étude montre l'intérêt des approches non pharmacologiques. Chaque programme présente ses avantages et ses limites en fonction du profil de chaque participant. La troisième étude avait pour objectif de prendre en compte le point de vue des proches aidants. Pour ce faire, lors de l'étude 2, les proches aidants de chaque participant ont rempli différents questionnaires, notamment sur leurs sentiments de fardeau et de détresse. Dans un premier temps, toutes les données du niveau de base, avant la randomisation et les interventions, ont été combinées. Les liens entre des variables cliniques et chez les proches ont été évalués à l'aide d'une matrice de corrélation. Dans un deuxième temps, les effets des deux interventions ont été évalués sur les mesures des proches aidants spécifiquement. Les résultats montrent qu'il n'y a aucune détérioration des sentiments de fardeau et de détresse chez les aidants pour aucun des groupes et ce, même s'ils devaient investir du temps pour accompagner leur proche lors des interventions. Cette étude a montré l'importance de prendre en compte et d'intégrer les proches aidants dans le processus thérapeutique des patients avec MP-TCL. En somme, cette thèse a montré le potentiel de deux approches non-pharmacologiques pour améliorer le quotidien de patients aux-prises avec des troubles cognitifs. Pour chacune des approches et des méthodes employées, les différentes études présentent des limites, de même que des forces. Différentes recommandations théoriques et cliniques quant à l'intervention chez des personnes avec MP-TCL peuvent être retenues de ces travaux. / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterised by resting tremor and rigidity. In addition to these motor symptoms of PD, other non-motor symptoms occur, such as cognitive deficits. Approximately 30% of PD patients develop Mild Cognitive Impairment (MCI) with executive dysfunction, that is, difficulties in executive functions. These functions are the ability to organize and coordinate thoughts, goal directed behaviors and to regulate emotions. Few treatments are actually available specifically for cognitive impairment in PD patients. Since medication development can take several years and cause adverse side effects, other non-pharmacological treatments may be useful in helping patients with PD-MCI. This thesis aims to evaluate two non-pharmacological approaches (cognitive training and psychoeducation), which were adapted to patients with PD-MCI. In order to meet certain limitations of previous studies, the Goal Management Training (GMT) training program was chosen for administration to PD-MCI patients with executive dysfunction. Another program was developed in form of psychoeducation on PD and various symptoms, coupled with mindfulness exercises. The first study intended to adapt the GMT program to PD-MCI population. With a multi baseline case study in a first patient, safety and acceptability were verified on several parameters (fatigue, psychological and behavioral symptoms, changes in medication or dosage and caregiver burden). The results show that GMT is safe and acceptable. In addition, it improves concerns about executive functions. The second study assessed the effects of the two programs (executive functions, quality of life, overall cognition) with a randomized - control study. Six patients received the adapted GMT, and six others received the combination of psychoeducation and mindfulness. The programs were administered at the home of each participant in the presence of the caregiver, in five sessions of 60-75 minutes, over five weeks. Various follow-up measures were taken at one, four and 12 weeks after the end of the intervention. The results show that both programs improved concerns about executive functions. They also reduced the number of errors made in an executive functions task, with a non-significant trend towards greater improvement in the GMT group. After four weeks, the group combining psychoeducation and mindfulness saw an improvement in quality of life, whereas scores of the GMT group were maintained. This study shows the interest of non-pharmacological approaches. Each program has its advantages and limitations depending on the profile of each participant. The third study aimed to include caregiver's data. During the second study, the caregivers of each participant answered questionnaires on the feelings of burden and distress. First, all data from the baseline, before randomization and interventions, were combined. The associations between clinical variables and variables in caregivers were assessed with a correlation matrix. Secondly, the effects of the two interventions were specifically evaluated on caregiver's measures. The results show there was no deterioration in feelings of burden and distress among caregivers for any of the groups, even if they had to invest time during the interventions. This study showed the importance of involving caregivers in the therapeutic process of PD-MCI patients. This thesis has shown the potential of two non-pharmacological approaches to improve concerns of patients with cognitive disorders. The three studies show limits, as well as strengths. Different theoretical and clinical recommendations regarding the intervention in people with PD-MCI can be considered.