Thesis (doctoral)--Københavns Universitet.

Streptococcus pneumoniae (the pneumococcus) is a bacterial pathogen responsible for >1.6 million annual deaths globally. Pneumococcal penicillin-resistance is conferred by acquisition of ‘altered’ penicillin-binding protein (pbp) genes. The first penicillin-nonsusceptible pneumococci were identified in the late 1960s. Global pneumococcal penicillin-nonsusceptibility rates rapidly increased in the 1980s/90s. Since 2000, protein-conjugate vaccines, targeting 7, 10 or 13 of the ≥94 different pneumococcal capsule types (serotypes), have been introduced in many countries. Following vaccine implementation there has been a decline in vaccine-type pneumococcal disease and an increase in non-vaccine-type disease. These epidemiological changes result from “serotype replacement” and/or “serotype switching”. The former describes the expansion of non-vaccine-type clones in the absence of vaccine-type pneumococci. The latter describes serotype change following recombination at the capsule polysaccharide synthesis (cps) locus. To fully understand how pneumococci respond to vaccine- and antibiotic-induced selective pressures, we must better understand the evolutionary history of this pathogen. This thesis describes the study of a global collection of 426 pneumococci, dated 1937 - 2007. Serotype, genotype and penicillin-susceptibility data were collected. Nucleotide sequences of three pbp genes (for 389 isolates) and whole-genome sequences (for 96 isolates) were also generated. The data demonstrated the long-term persistence of certain clones within pneumococcal populations, and that pbp and large-fragment (>30 kb) cps ± pbp recombination was occurring prior to both widespread antibiotic use and vaccine implementation. The data highlighted the promiscuous nature of the globally-distributed PMEN1 clone and its contribution to the spread of pneumococcal penicillin-resistance. PMEN1 also donated multiple, large regions (1.7 - 32.3 kb) of its genome to at least two un-related clones. Finally, six “Tn916-like” genetic elements, conferring resistance to non-penicillin antibiotics, were newly identified. These included two of the oldest ever described. These results provided a unique insight into the history of pneumococcal evolution and the importance of genetic recombination.

A gonorréia permanece até os dias atuais como um problema de saúde pública. A resistência plasmidial à penicilina, em cepas de Neisseria gonorrhoeae, constitui um problema crescente, preocupando autoridades sanitárias em todo o mundo. O conhecimento das características epidemiológicas e da dinâmica destas cepas na população é imperativo, para o sucesso de intervenções de combate e controle da gonorréia no Brasil e no mundo. Os fenômenos de instalação, manutenção e propagação da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase são ainda pouco conhecidos. Este trabalho estudou as características fenotípicas (comportamento de sensibilidade às drogas antimicrobianas, características do plasmídio de resistência, auxotipo e sorotipo), da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP), objetivando fornecer conhecimentos quanto aos fenômenos de instalação, manutenção e propagação destas cepas, de forma a contribuir com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. Foram estudadas 15 cepas de Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP) e 50 de Neisseria gonorrhoeae não produtora penicilinase (não NGPP), isolados no serviço de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, no período de abril de 1985 a abril de 1990. Com uma incidência de 3,11 por cento de cepas de NGPP, os resultados permitiram colaborar para formação de perfil epidemiológico das cepas produtoras de penicilinase na cidade de São Paulo. Quanto as características de sensibilidade aos antimicrobianos, foram observados altos níveis de resistência a tetraciclina. As demais características fenotípicas, plasmídios, auxotipo e sorotipo, demonstram que a cidade de São Paulo é uma região geográfica \"aberta\" ao fenômeno de \"importação\", tendo sido observadas características epidemiológicas descritas em várias outras localidades no mundo. Os resultados obtidos neste trabalho reforçam a necessidade da instalação de um programa de vigilância epidemiológica, visando manter sob controle a dinâmica da Neisseria gonorrhoeae, colaborando com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. / Gonorrhoea has been considered as a public health problem up to these days. The plasmid penicilin resistance, in Neisseria gonorrhoeae strains, is an increasing problem which concerns authorities from the whole world. The Knowledge on the epidemiological characteristics and on the dynamics of these strains in the populations is extremely important for the success of interventions and gonorrhoea contrai programmes in Brazil and in the world. The onset phenomena, maintenance and proliferation of the penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) are not well known yet. This study presents the phenotype characteristics (sensibility to antimicrobial drugs, plasmid resistance characteristics, auxotype and serotype) of the PPNG. The objectives of the study are to contribute to the knowledge related to the onset phenomena, maintenance and proliferation of these strains, so that we can contribute to the gonorrhoea contrai programme in the city of São Paulo and in Brazil. We studied 15 strains of penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) and 50 of non penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (non PPNG), which were isolated in the Sexually Transmitted Disease Service of the Faculty of Public Health of the University of São Paulo, from April 1985 to April 1990. With an incidence rate of 3.11 per cent of Neisseria gonorrhoeae, the results allowed us to design an epidemiological profile of the penicilin producing strains in São Paulo. Regarding the antimicrobial sensibility characteristics, we observed high leveis of resistance to tetracycline. The other phenotype characteristics (plasmid, auxotype, and serotype) show that the city of São Paulo is a geographic region open to \"importation\" phenomenon, since we have observed epidemiologic charactéristics described in several places in the world. The results of this reinforce the necessity of setting up an epidemiological surveillance programme with the objective of controlling the Neisseria gonorrhoeae dynamics and, in this way, to colaborate with the gonorrhoea control programme in the city of São Paulo and in Brazil.

A gonorréia permanece até os dias atuais como um problema de saúde pública. A resistência plasmidial à penicilina, em cepas de Neisseria gonorrhoeae, constitui um problema crescente, preocupando autoridades sanitárias em todo o mundo. O conhecimento das características epidemiológicas e da dinâmica destas cepas na população é imperativo, para o sucesso de intervenções de combate e controle da gonorréia no Brasil e no mundo. Os fenômenos de instalação, manutenção e propagação da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase são ainda pouco conhecidos. Este trabalho estudou as características fenotípicas (comportamento de sensibilidade às drogas antimicrobianas, características do plasmídio de resistência, auxotipo e sorotipo), da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP), objetivando fornecer conhecimentos quanto aos fenômenos de instalação, manutenção e propagação destas cepas, de forma a contribuir com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. Foram estudadas 15 cepas de Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP) e 50 de Neisseria gonorrhoeae não produtora penicilinase (não NGPP), isolados no serviço de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, no período de abril de 1985 a abril de 1990. Com uma incidência de 3,11 por cento de cepas de NGPP, os resultados permitiram colaborar para formação de perfil epidemiológico das cepas produtoras de penicilinase na cidade de São Paulo. Quanto as características de sensibilidade aos antimicrobianos, foram observados altos níveis de resistência a tetraciclina. As demais características fenotípicas, plasmídios, auxotipo e sorotipo, demonstram que a cidade de São Paulo é uma região geográfica \"aberta\" ao fenômeno de \"importação\", tendo sido observadas características epidemiológicas descritas em várias outras localidades no mundo. Os resultados obtidos neste trabalho reforçam a necessidade da instalação de um programa de vigilância epidemiológica, visando manter sob controle a dinâmica da Neisseria gonorrhoeae, colaborando com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. / Gonorrhoea has been considered as a public health problem up to these days. The plasmid penicilin resistance, in Neisseria gonorrhoeae strains, is an increasing problem which concerns authorities from the whole world. The Knowledge on the epidemiological characteristics and on the dynamics of these strains in the populations is extremely important for the success of interventions and gonorrhoea contrai programmes in Brazil and in the world. The onset phenomena, maintenance and proliferation of the penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) are not well known yet. This study presents the phenotype characteristics (sensibility to antimicrobial drugs, plasmid resistance characteristics, auxotype and serotype) of the PPNG. The objectives of the study are to contribute to the knowledge related to the onset phenomena, maintenance and proliferation of these strains, so that we can contribute to the gonorrhoea contrai programme in the city of São Paulo and in Brazil. We studied 15 strains of penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) and 50 of non penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (non PPNG), which were isolated in the Sexually Transmitted Disease Service of the Faculty of Public Health of the University of São Paulo, from April 1985 to April 1990. With an incidence rate of 3.11 per cent of Neisseria gonorrhoeae, the results allowed us to design an epidemiological profile of the penicilin producing strains in São Paulo. Regarding the antimicrobial sensibility characteristics, we observed high leveis of resistance to tetracycline. The other phenotype characteristics (plasmid, auxotype, and serotype) show that the city of São Paulo is a geographic region open to \"importation\" phenomenon, since we have observed epidemiologic charactéristics described in several places in the world. The results of this reinforce the necessity of setting up an epidemiological surveillance programme with the objective of controlling the Neisseria gonorrhoeae dynamics and, in this way, to colaborate with the gonorrhoea control programme in the city of São Paulo and in Brazil.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2005. / Härtill 4 uppsatser.