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In the early 1920s, Otto Warburg demonstrated that tumor cells have a capacity to convert glucose and other substrates into lactic acid instead of CO2 and water, even under aerobic conditions. Consequently, Warburg assumed that the intracellular pH (pHi) of tumor was acidic. However, later studies have shown that maintenance of pHi within a pH range of 7.0-7.2 is necessary for normal cellular proliferation and that the extracellular pH (pHe) is partially acidic in solid tumors. A low pHe may be an important factor inducing invasive behavior in tumor cells. Research into causes and consequences of this acid pH of tumors are highly dependent on accurate, precise and reproducible measurements. Techniques for measuring tissue pHi and pHe have undergone great changes since 1950s. From microelectrode and dye distribution studies, measurement of pH underwent a revolution with the advent of pH-sensitive dyes that could be loaded into the cytosol. Further significant advances have come from the measurement of cell and tissue pH in whole organisms by magnetic resonance spectroscopy (MRS), magnetic resonance imaging (MRI) and pH-sensitive Positron Emission Tomography (PET) radiotracers.

Coronary artery disease (CAD) is one of the leading causes of death in the world. In the United States alone, it is estimated that approximately every 25 seconds, a new CAD event will occur, and approximately every minute, someone will die of one. The detection of CAD during in its early stages is very critical to reduce the mortality rates. Magnetic resonance imaging of myocardial perfusion (MR-MPI) has been receiving significant attention over the last decade due to its ability to provide a unique view of the microcirculation blood flow in the myocardial tissue through the coronary vascular network. The ability of MR-MPI to detect changes in microcirculation during early stages of ischemic events makes it a useful tool in identifying myocardial tissues that are alive but at the risk of dying. However this technique is not yet fully established clinically due to fundamental limitations imposed by the MRI device physics. The limitations of current MRI schemes often make it challenging to simultaneously achieve high spatio-temporal resolution, sufficient spatial coverage, and good image quality in myocardial perfusion MRI. Furthermore, the acquisitions are typically set up to acquire images during breath holding. This often results in motion artifacts due to improper breath hold patterns. This dissertation deals with developing novel image reconstruction methods in conjunction with non-Cartesian sampling for the reconstruction of dynamic MRI data from highly accelerated / under-sampled Fourier measurements. The reconstruction methods are based on adaptive signal models to represent the dynamic data using few model coefficients. Three novel adaptive reconstruction methods are developed and validated: (a) low rank and sparsity based modeling, (b) blind compressed sensing, and (c) motion compensated compressed sensing. The developed methods are applicable to a wide range of dynamic imaging problems. In the context of MR-MPI, this dissertation show feasibilities that the developed methods can enable free breathing myocardial perfusion MRI acquisitions with high spatio-temporal resolutions ( < 2mm x 2mm, 1 heart beat) and slice coverage (upto 8 slices).

Les techniques d'imagerie par résonance magnétique de Diffusion (IRMd) et de Perfusion (IRMp) permettent la détection de divers aspects importants et complémentaires en imagerie cérébrale. Le travail effectué dans cette thèse présente des contributions théoriques et méthodologiques sur les modalités d'IRM basées sur des images pondérées en diffusion, et sur des images de perfusion par injection de produit de contraste. Pour chacune des deux modalités, les contributions de la thèse sont liées au développement de nouvelles méthodes pour améliorer la qualité, le traitement et l'exploitation des signaux acquis. En IRM de diffusion, la nature complexe du signal est étudiée avec un accent sur l'information de phase. Le signal complexe est ensuite exploité pour corriger le biais induit par le bruit d'acquisition des images, améliorant ainsi l'estimation de certaines métriques structurelles. En IRM de perfusion, le traitement du signal est revisité afin de tenir compte du biais dû à la dispersion du bolus. On montre comment ce phénomène, qui peut empêcher la correcte estimation des métriques de perfusion, peut aussi donner des informations importantes sur l'état pathologique du tissu cérébral. Les contributions apportées dans cette thèse sont présentées dans un cadre théorique et méthodologique validé sur de nombreuses données synthétiques et réelles. / Diffusion and Perfusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI & pMRI) represent two modalities that allow sensing important and different but complementary aspects of brain imaging. This thesis presents a theoretical and methodological investigation on the MRI modalities based on diffusion-weighted (DW) and dynamic susceptibility contrast (DSC) images. For both modalities, the contributions of the thesis are related to the development of new methods to improve and better exploit the quality of the obtained signals. With respect to contributions in diffusion MRI, the nature of the complex DW signal is investigated to explore a new potential contrast related to tissue microstructure. In addition, the complex signal is exploited to correct a bias induced by acquisition noise of DW images, thus improving the estimation of structural scalar metrics. With respect to contributions in perfusion MRI, the DSC signal processing is revisited in order to account for the bias due to bolus dispersion. This phenomenon prevents the correct estimation of perfusion metrics but, at the same time, can give important insights about the pathological condition of the brain tissue. The contributions of the thesis are presented within a theoretical and methodological framework, validated on both synthetical and real images.

L'analyse quantitative de la perfusion myocardique, i.e. l'estimation d'indices de perfusion segmentaires puis leur confrontation à des valeurs normatives, constitue un enjeu majeur pour le dépistage, le traitement et le suivi des cardiomyopathies ischémiques --parmi les premières causes de mortalité dans les pays occidentaux. Dans la dernière décennie, l'imagerie par résonance magnétique de perfusion (IRM-p) est la modalité privilégiée pour l'exploration dynamique non-invasive de la perfusion cardiaque. L'IRM-p consiste à acquérir des séries temporelles d'images cardiaques en incidence petit-axe et à plusieurs niveaux de coupe le long du grand axe du cœur durant le transit d'un agent de contraste vasculaire dans les cavités et le muscle cardiaques. Les examens IRM-p résultants présentent de fortes variations non linéaires de contraste et des artefacts de mouvements cardio-respiratoires. Dans ces conditions, l'analyse quantitative de la perfusion myocardique est confrontée aux problèmes complexes de recalage et de segmentation de structures cardiaques non rigides dans des examens IRM-p. Cette thèse se propose d'automatiser l’analyse quantitative de la perfusion du myocarde en développant un outil d'aide au diagnostic non supervisé dédié à l'IRM de perfusion cardiaque de premier passage, comprenant quatre étapes de traitement : -1.sélection automatique d'une région d'intérêt centrée sur le cœur; -2.compensation non rigide des mouvements cardio-respiratoires sur l'intégralité de l'examen traité; -3.segmentation des contours cardiaques; -4.quantification de la perfusion myocardique. Les réponses que nous apportons aux différents défis identifiés dans chaque étape s'articulent autour d'une idée commune : exploiter l'information liée à la cinématique de transit de l'agent de contraste dans les tissus pour discriminer les structures anatomiques et guider le processus de recalage des données. Ce dernier constitue le travail central de cette thèse. Les méthodes de recalage non rigide d'images fondées sur l'optimisation de mesures d'information constituent une référence en imagerie médicale. Leur cadre d'application usuel est l'alignement de paires d'images par appariement statistique de distributions de luminance, manipulées via leurs densités de probabilité marginales et conjointes, estimées par des méthodes à noyaux. Efficaces pour des densités jointes présentant des classes individualisées ou réductibles à des mélanges simples, ces approches atteignent leurs limites pour des mélanges non-linéaires où la luminance au pixel s’avère être un attribut trop frustre pour permettre une décision statistique discriminante, et pour des données mono-modal avec variations non linéaires et multi-modal. Cette thèse introduit un modèle mathématique de recalage informationnel multi-attributs/multi-vues générique répondant aux défis identifiés: (i) alignement simultané de l'intégralité de l'examen IRM-p analysé par usage d'un atlas, naturel ou synthétique, dans lequel le cœur est immobile et en utilisant les courbes de rehaussement au pixel comme ensemble dense de primitives; et (ii) capacité à intégrer des primitives image composites, spatiales ou spatio-temporelles, de grande dimension. Ce modèle, disponible dans le cadre classique de Shannon et dans le cadre généralisé d'Ali-Silvey, est fondé sur de nouveaux estimateurs géométriques de type k plus proches voisins des mesures d'information, consistants en dimension arbitraire. Nous étudions leur optimisation variationnelle en dérivant des expressions analytiques de leurs gradients sur des espaces de transformations spatiales régulières de dimension finie et infinie, et en proposant des schémas numériques et algorithmiques de descente en gradient efficace. Ce modèle de portée générale est ensuite instancié au cadre médical ciblé, et ses performances, notamment en terme de précision et de robustesse, sont évaluées dans le cadre d'un protocole expérimental tant qualitatif que quantitatif / Quantitative assessment of moycardium perfusion, i.e. computation of perfusion parameters which are then confronted to normative values, is a key issue for the diagnosis, therapy planning and monitoring of ischemic cardiomyopathies --the leading cause of death in Western countries. Within the last decade, perfusion magnetic resonance imaging (p-MRI) has emerged as a reference modality for reliably assessing myocardial perfusion in a noninvasive and accurate way. In p-MRI acquisitions, short-axis image sequences are captured at multiple slice levels along the long-axis of the heart during the transit of a vascular contrast agent through the cardiac chambers and muscle. Resulting p-MRI exams exhibit high nonlinear contrast variations and complex cardio-thoracic motions. Perfusion assessment is then faced with the complex problems of non rigid registration and segmentation of cardiac structures in p-MRI exams. The objective of this thesis is enabling an automated quantitative computer-aided diagnosis tool for first pass cardiac perfusion MRI, comprising four processing steps: -1.automated cardiac region of interest extraction; -2.non rigid registration of cardio-thoracic motions throughout the whole sequence; -3.cardiac boundaries segmentation; -4.quantification of myocardial perfusion. The answers we give to the various challenges identified in each step are based on a common idea: investigating information related to the kinematics of contrast agent transit in the tissues for discriminating the anatomical structures and driving the alignment process. This latter is the main work of this thesis. Non rigid image registration methods based on the optimization of information measures provide versatile solutions for robustly aligning medical data. Their usual application setting is the alignment of image pairs by statistically matching luminance distributions, handled using marginal and joint probability densities estimated via kernel techniques. Though efficient for joint densities exhibiting well-separated clusters or reducible to simple mixtures, these approaches reach their limits for nonlinear mixtures where pixelwise luminance appears to be a too coarse feature for allowing unambiguous statistical decisions, and for mono-modal with nonlinear variations and multi-modal data. This thesis presents a unified mathematical model for the information-theoretic multi-feature/multi-view non rigid registration, addressing the identified challenges : (i) simultaneous registration of the whole p-MRI exam, using a natural or synthetic atlas generated as a motion-free exam depicting the transit of the vascular contrast agent through cardiac structures and using local contrast enhancement curves as a feature set; (ii) can be easily generalized to richer feature spaces combining radiometric and geometric information. The resulting model is based on novel consistent k-nearest neighbors estimators of information measures in high dimension, for both classical Shannon and generalized Ali-Silvey frameworks. We study their variational optimization by deriving under closed-form their gradient flows over finite and infinite dimensional smooth transform spaces, and by proposing computationally efficient gradient descent schemas. The resulting generic theoretical framework is applied to the groupwise alignment of cardiac p-MRI exams, and its performances, in terms of accuracy and robustness, are evaluated in an experimental qualitative and quantitative protocol