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Les réservoirs de Borrelia burgdorferi jouent un rôle clé pour assurer sa transmission dans l’environnement. Récemment, de nouveaux acaricides, comme le fluralaner, présentant une efficacité élevée contre les tiques et une longue durée d’action, ont été commercialisés sur le marché des médicaments vétérinaires. Cibler les réservoirs de B. burgdorferi, comme les souris du genre Peromyscus, avec le fluralaner permettrait : d’abord, d’en altérer le cycle endémique; ensuite, de réduire la densité de tiques infectées dans l’environnement ; et, ultimement, de réduire le risque de transmission de la maladie de Lyme (ML). En premier lieu, l’efficacité du fluralaner à tuer des larves de l’espèce Ixodes scapularis infestant des souris du genre Peromyscus a été démontrée en laboratoire. Lors d’infestations expérimentales, des doses de 12,5 et 50 mg/kg ont tué > 90 % des larves d’I. scapularis dans les 4 jours suivant l’administration du traitement. Cependant, cette efficacité a été réduite à moins de 5 % dans les 30 premiers jours. En second lieu, dans le cadre d’une étude controllée non randomisée, des appâts de fluralaner ont été administrés répétitivement à une population de micromammifères sauvages à des densités de 2,1 ou 4,4 appâts/1000 m2 pendant 3 à 4 ans. L’efficacité du traitement à réduire l’infestation des micromammifères a, au préalable, été évaluée. Les densités de 2,1 et 4,4 ont respectivement réduit de 68 % et 86 % le nombre de larves infestant les souris du genre Peromyscus. Seule la densité de 4,4 a réduit significativement le nombre de nymphes de 72 %. Après quoi, l’effet des deux densités d’appâts sur le cycle endémique de B. burgdorferi a été évalué par le biais de 3 paramètres : 1- la prévalence de Peromyscus spp. infectées (PIM), 2- la densité de nymphes en quête (DON), 3- la prévalence de nymphes infectées par B. burgdorferi (NIP). La prévalence d’infection des souris par B. burgdorferi a chuté de 60 à 37 % après deux années de déploiements du traitement. Le traitement a provoqué une réduction de la DON de 45 à 63 % dans les zones traitées. Aucun effet n’a été observé sur le dernier paramètre. En troisième lieu, la pharmacologie du fluralaner a été caractérisée chez des souris du genre Peromycus dans une étude réalisée en laboratoire. Les données recueillies ont été utilisées pour simuler et interpréter différents scénarios de traitement de souris Peromyscus spp. pour une durée équivalente aux pics d’activités des larves et des nymphes d’I. scapularis. Les simulations ont permis d’identifier un jeu de scénarios qui conféreraient une protection contre les tiques pendant toute la saison d’activité des stades immatures d’I. scapularis. L’étude de la pharmacologie des acaricides chez les espèces ciblées et la modélisation de la pharmacocinétique représentent des étapes cruciales pour développer ce type d’intervention. Cette thèse a permis d’entreprendre le développement d’une approche ciblant les réservoirs de B. burgdorferi en utilisant une molécule de la famille des isoxazolines. L’approche décrite a montré le potentiel d’altérer le cycle endémique de B. burgdorferi et de réduire la densité de nymphes infectées dans l’environnement. Plus généralement, en intégrant des études sur la pharmacologie du fluralaner en laboratoire et des études terrains, elle permet d’initier la réflexion quant à l’importance d’avoir un cadre de développement commun pour structurer la recherche autour de ce type d’approches. / Reservoirs of Borrelia burgdorferi play a key role in ensuring its transmission in the environment. Recently, new acaricides, such as fluralaner, with high efficacy against ticks and a long duration of action have been commercialized in the veterinary drug market. Targeting B. burgdorferi reservoirs, such as Peromyscus spp. mice, with fluralaner would yield the following benefits: first, alter its transmission in the environment; second, reduce the density of B. burgdorferi-infected ticks in the environment; and, ultimately, reduce the risk of Lyme disease (LD). Firstly, the efficacy of fluralaner for killing Ixodes scapularis larvae infesting Peromyscus mice was demonstrated in a laboratory setting. Doses of 12.5 and 50 mg/kg showed > 90% efficacy at killing I. scapularis larvae infesting Peromyscus spp. mice within 4 days of treatment during experimental infestations. However, efficacy was reduced to less than 5% beyond 30 days. Secondly, in a non-randomized controlled study, fluralaner baits were repeatedly administered to a wild population of small mammals at densities of 2.1 or 4.4 baits/1000m2 over a period of 3 to 4 years. First, the treatment's efficacy at reducing small mammal infestation was evaluated. Densities of 2.1 and 4.4 baits/1000m2 reduced the number of larvae infesting Peromyscus mice by 68% and 86% respectively. Only the density of 4.4 baits/1000m2 significantly reduced the number of nymphs by 72%. Next, the effect of the both bait densities on the B. burgdorferi endemic cycle was evaluated through 3 parameters: i- the prevalence of B. burgdorferi-infected Peromyscus spp. mice (PIM), ii- the density of questing nymphs (DON), and iii- the prevalence of B. burgdorferi in questing nymphs (NIP). Mouse infection by B. burgdorferi decreased from 60 to 37% following two years of treatment deployment. The treatment reduced the DON by 45-63% in the treated areas but no effect was observed on B. burgdorferi prevalence in the NIP. Thirdly, fluralaner pharmacology was characterized in Peromycus mice in a laboratory setting. The data collected were used to simulate and interpret different treatment scenarios for Peromyscus mice over a period corresponding to the peak activities of I. scapularis larvae and nymphs. The simulations identified a set of treatment scenarios that confer protection against ticks for an entire season of I. scapularis activity. The results indicate that investigation of acaricide pharmacology in target species and pharmacokinetic modeling are critical steps in the development of this type of intervention. This thesis initiated the development of an approach targeting B. burgdorferi reservoirs using a molecule of the isoxazoline family. This approach showed potential for disrupting the endemic cycle of B. burgdorferi and reducing the density of B. burgdorferi-infected nymphs in the environment. More broadly, by integrating studies on fluralaner pharmacology in laboratory and field settings, this work has initiated a reflection on the importance of establishing a general development framework to structure research around this type of approach.

Mon étude vise à évaluer la propagation d’une zoonose en émergence au Québec, la maladie de Lyme, en conséquence du réchauffement climatique. Le pathogène responsable de cette infection, Borrelia burgdorferi, est transmis par l’intermédiaire d’une tique parasite, Ixodes scapularis, de plus en plus commune au Québec en raison de l’augmentation de la température moyenne du climat depuis les dernières décennies. Puisque la tique a une capacité de déplacement très restreinte, on s'attend à ce que sa dispersion soit liée à celle de son hôte primaire, soit la souris à pattes blanches (Peromyscus leucopus). Je décrirai donc d’abord les espèces impliquées, leur écologie et leur rôle dans ce système à trois niveaux (hôte/pathogène/vecteur). Puis, à l’aide de séquences d’ADN mitochondrial, je comparerai la phylogéographie des deux principales espèces de souris au Québec, la souris à pattes blanches et la souris sylvestre (P. maniculatus). Des analyses d’arbres et de réseaux d’haplotypes ont révélé des différences significatives dans la structure génétique et ainsi montré que les populations de P. leucopus seraient en expansion dans le sud du Québec. Cette étude nous a finalement permis d’émettre des hypothèses sur le patron d’établissement de la maladie de Lyme au Québec. / My study aims to assess the spread of an emerging zoonosis in Québec, Lyme disease, as a consequence of global warming. The pathogen responsible for this infection, Borrelia burgdorferi, is transmitted through a tick parasite, Ixodes scapularis, increasingly common in Québec due to the elevation of the average temperature of the atmosphere over the past decades. Since the tick has a very limited dispersal capacity, it is expected that its dispersion is linked to that of its primary host, the white-footed mouse (Peromyscus leucopus). I first described the species involved, their ecology and role in this three-level system (host / pathogen / vector). Then, using mitochondrial DNA sequences, I compared the phylogeography of the two main mouse species in Québec, the white-footed mouse and the deer mouse (P. maniculatus). Analyses of trees and haplotype networks revealed significant differences in the genetic structure, and thus showed that populations of P. leucopus are expanding in southern Québec. This study finally allowed making assumptions on the pattern of establishment of Lyme disease in Québec.

La maladie de Lyme est émergente au Canada; le risque engendré par cette maladie vient en partie de la ténacité de son vecteur et des méthodes limitées pour réduire son abondance dans l’environnement. Actuellement, peu de moyens de prévention visent de manière efficace et sécuritaire le réservoir principal de la bactérie responsable de la maladie, la souris à patte blanche Peromyscus leucopus. L’objectif de ce projet était d’évaluer l’efficacité des isoxazolines, une nouvelle classe d’antiparasitaire, lorsqu’administré sous forme d’appâts oraux aux micromammifères résidents d’un site endémique pour la maladie de Lyme. Les appâts furent distribués lors de l’été 2018 et 2019, sur les terrains choisis du parc national des Mille-Îles, en Ontario. La capture de micromammifères, en terrain traité et non traité, nous permit d’évaluer l’infestation (nombre de tiques par souris) du réservoir Peromyscus alors que l’effet du traitement sur la densité de tiques dans l’environnement fut estimé par la technique de flanelle. L’impact de la molécule d’isoxazoline employée (sarolaner versus fluralaner), de la biodiversité et du type d’environnement (caractéristiques de la forêt, température, humidité) fut également évalué. Des modèles linéaires mixtes binomiale négative furent composés pour déterminer l’impact de chacune des variables mesurées et du traitement sur les variables dépendantes, soit le nombre de tiques sur les souris capturées et la densité de nymphes dans l’environnement. Après deux étés de traitement, les souris capturées sur les microsites traités furent significativement moins infestées que les souris capturées sur les microsites contrôles pour 3 des 5 sites étudiés. Par contre, aucune diminution significative du nombre de nymphes dans l’environnement ne fut observée, probablement dû à la courte durée du devis d’étude. La densité de nymphes dans l’environnement variait toutefois en fonction de l’année d’échantillonnage et était positivement corrélée avec la biodiversité au niveau du microsite. Le nombre de tiques sur Peromyscus spp. était associé au sexe (les mâles étant plus infesté) et à la taille de l’animal, au mois et à l’année de la capture, à une forte densité de larves dans l’environnement et au traitement effectué sur le microsite de capture. Le fluralaner se montra plus efficace à réduire l’infestation moyenne des rongeurs. Cette étude fut la première à étudier l’utilisation de saronaler oral chez le réservoir principal de l’agent de la maladie de Lyme en milieu naturel. L’effet du traitement chez les micromammifères est prometteur, mais son efficacité pour réduire la densité de tiques dans l’environnement reste à confirmer. / Lyme disease is the most common vector-borne disease in North America; the risk caused by the disease is partly due to its tick vector’s tenacity and limited number of approaches to reduce its abundance in the environment. Few existing methods efficiently and safely target the principal host for the bacteria, white-footed mice Peromyscus leucopus.The objective of this thesis was to evaluate the efficacy of a new family of antiparasitic drug, isoxazolines, when passively administered as an oral bait to micromammals in endemic site for Lyme disease. Oral baits were distributed during the summer of 2018 and 2019 on five selected sites in the Thousand Islands National Park. Density of ticks in the environment was estimated using drag sampling while small mammal trapping allowed biodiversity and infestation (number of ticks per mouse) to be assess. Impact of isoxazoline used (sarolaner or fluralaner), biodiversity and characteristics of environment (type of forests, temperature, humidity) were also evaluated. Linear mixed models were fitted to determine the impact of measured variables and treatment on infestation level and density of questing nymphs. Results show a significant reduction in tick load for mice captured on treatment plots compared to control plots for 3 out of 5 sites. However, we did not observe a significant reduction in the density of questing nymphs, probably due to the limited duration of the study. Density of nymphs followed interannual variation and was best explained by humidity levels at the time of sampling and plot-level host biodiversity. Peromyscus spp. infestation was linked to the sex (male being more infested) and body length of the mice, high density of questing larvae, year and month of capture and treatment applied to the microsite. Fluralaner showed to be more efficient at reducing mice average tick load. This study was the first to use oral sarolaner to treat the most important reservoir for the Lyme disease agent in the environment. Our protocol did not significantly reduce questing nymphs in the environment for the duration of this study but could potentially diminish Lyme disease human risk with long term use through reduced Peromyscus infestation.

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