Le cancer du sujet âgé est un réel problème de santé publique. L’incidence du cancer augmentant avec l’âge couplée au vieillissement général de la population font que plus de la moitié des tumeurs diagnostiquées aujourd’hui le sont chez des patients de plus de 65 ans. Cependant, cette population hétérogène a longtemps été exclue des essais cliniques et le manque de données prospectives rend difficile la prise en charge de ces patients. Plusieurs publications soulignent l’importance et la complexité de réaliser des essais cliniques dans cette population. Les schémas classiques ne prenant pas en compte l’hétérogénéité, les essais de phase II spécifiques aux sujets âgés sont rares et généralement stratifiés en sous-groupes définis selon un critère gériatrique ce qui augmente le nombre de patients à inclure et donc diminue la faisabilité. L’objectif de cette thèse est de présenter, comparer et développer des schémas de phase II adaptatifs stratifiés permettant de prendre en compte l’hétérogénéité de la population âgée. L’utilisation de ce type d’approche permet de réduire le nombre de patients à inclure tout en maintenant la puissance statistique et en contrôlant le risque d’erreur de type I. Ce qui implique une diminution du coût et de la durée de l’étude et donc une augmentation de la faisabilité. Afin d’améliorer l’efficacité de la recherche clinique en oncogériatrie, il est donc primordial d’utiliser des schémas adaptatifs stratifiés prenant en compte l’hétérogénéité de la population et permettant d’identifier un sous-groupe d’intérêt susceptible de pouvoir bénéficier (ou non) de la nouvelle thérapeutique. / Elderly cancer is a real public health problem. With the overall aging population and the increased incidence of cancer, more than half of all tumors diagnosed today are in patients aged 65 years or older. However, this heterogeneous population has long been excluded from clinical trials and the lack from prospective data makes it difficult managing these patients. Many publications highlight the importance and the complexity of conducting clinical trials in this population. As classical phase II designs do not take into account the heterogeneity, elderly specific phase II clinical trials are very uncommon and generally conducted in specific subgroups defined by geriatric criteria which increases the number of patients to be included and thus reduces the feasibility. The objective of this thesis is to present, compare and develop stratified adaptive designs that address the heterogeneity of the elderly population. The use of this methodology can minimize the number of patients to be included while maintaining statistical power and controlling the type I error risk. This implies a reduction in the cost and duration of the study and thus increases the feasibility. In order to improve the efficiency of clinical research in geriatric oncology, it is essential to use stratified adaptive designs that take into account the heterogeneity of the population and make it possible to identify a subgroup of interest that might benefit (or not) from the new therapeutic.

La phase II d’un essai clinique représente une étape importante de l’évaluation d’une thérapeutique. Il s’agit d’une étape de sélection ayant pour objectif d’identifier les traitements efficaces, qui seront évalués de manière comparative en phase III, et ceux qui, jugés inefficaces seront abandonnés. Le choix du critère de jugement et la règle de décision sont les éléments essentiels de cette étape de l’essai clinique. En cancérologie, le critère de jugement est principalement de nature binaire (réponse au traitement). Cependant, depuis quelques années, les essais de phase II considèrent également les délais d’événement censurés ou non (délai de survie sans progression). Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à ces deux types de critères dans le cas de plans d’expérience à deux étapes comportant une possibilité d’arrêt précoce pour futilité. Les conditions réelles des phases II voient souvent la réalisation pratique de l'essai s'écarter du protocole défini a priori. Les cas les plus fréquents sont l'impossibilité d'évaluer le patient (liée par exemple à un événement intercurrent) ou la réalisation d’un suivi trop court. L’objectif de ce travail de thèse était d'évaluer les répercussions entrainées par ces modifications et de proposer des solutions alternatives. Ce travail comporte deux parties principales. Dans la première partie, nous traitons d’un critère de jugement binaire avec patients non évaluables ; dans la seconde d’un critère censuré avec un suivi plus court. Lorsque le critère de jugement est binaire, le plan d’expérience dit « de Simon » est le plus souvent utilisé. Mais ce plan d’expérience nécessite que la réponse de tous les sujets inclus soit connue au temps d’intérêt clinique choisi. En conséquence, comment devons-nous analyser les résultats de l’essai lorsque certains patients sont non évaluables et quelles sont les conséquences sur les caractéristiques opérationnelles de ce plan ? Plusieurs stratégies ont été envisagées (exclusion, remplacement ou considération des patients non évaluables comme des échecs), l’étude de simulation que nous avons réalisée dans le cadre de ce travail montre qu’aucune de ces stratégies ne permet de respecter les risques de première et de seconde espèce fixés a priori. Pour pallier à ces défaillances, nous avons proposé une stratégie dite de « sauvetage » qui repose sur une reconstruction du plan de Simon à partir des probabilités de réponse sous les hypothèses nulle et alternative sachant que le patient est évaluable. Les résultats de nos études de simulations montrent que cette stratégie permet de minimiser les déviations aux risques de première et de seconde espèce alors qu’il y a moins d’information que planifiée dans l’essai. Depuis la dernière décennie, de nombreux schémas considérant les délais d’événement ont été développés. En pratique, l’approche naïve estime la survie sans progression par un taux brut à un temps fixé et utilise un schéma de Simon pour établir une règle de décision. Case et Morgan ont proposé en 2003 un plan d’expérience comparant les taux de survie sans progression estimés à un temps choisi. Considérant l’ensemble du suivi, Kwak et al. (2013) ont proposé d’utiliser la statistique dite du one-sample log-rank pour comparer la courbe de survie sans progression observée à une courbe théorique. Ce dernier schéma permet d’intégrer le maximum d’information disponible et ainsi d’inclure moins de patients pour tester les mêmes hypothèses. Ce plan d’expérience nécessite cependant un suivi de tous les patients de leur inclusion jusqu’à la fin de l’essai. Cette hypothèse semble peu réaliste ; en conséquence, nous avons proposé une nouvelle stratégie basée sur une modification du schéma de Kwak pour un suivi réduit. (...) / Phase II clinical trials are a key stage in drug development. This screening stage goal is to identify the active drugs which deserve further confirmatory studies in phase III trials from the inactive ones whose development will be stopped. The choice of the endpoint and the decision rules are major elements in phase II trials. In oncology, the endpoint is usually binary (response to treatment). For few years, phase II trials have considered time-to-event data as primary endpoint e.g. progression-free survival. In this work, we studied two-stage designs with futility stop with binary or time-to-event endpoints. In real life, phase II trials deviate from the protocol when patient evaluation is no longer feasible (because of intercurrent event) or when the follow-up is too short. The goal of this work is to evaluate the consequences of these deviations on the planned design and to propose some alternative ways to analyze or plan the trials. This work has two main parts. The first one deals with binary endpoints when some unevaluable patients occur and the second one studies time-to-event endpoints with a reduced follow-up. With binary endpoints, the Simon’s plan is the most often used design in oncology. In Simon’s plans, response at a clinical time point should be available for all the included patients. Therefore, should be analyzed the trial when some patients are unevaluable? What are the consequences of these unevaluable patients on the operating characteristics of the design? Several strategies have been studied (exclusion, replacement, use unevaluable patients as treatment failures), our simulations show that none of these strategies preserve type I and type II error rates planned in the protocol. So, a « rescue » strategy has been proposed by computing the stopping boundaries from the conditional probability of responding for an evaluable patient under null and alternative hypotheses. Although there is less information than required by the protocol, simulations show that the “rescue” strategy minimizes the deviations of type I and type II error rates. For the last decades, several time-to-event designs have been developed. The naive approach established a Simon’s plan with progression-free survival rates estimated by crude rates at clinical time-point. In 2005, Case and Morgan proposed a design comparing progression-free survival rates calculated by Nelson and Aalen estimates. Failure times were incorporated in the estimates but the comparison was defined at a pre-specified time point. Considering the whole follow-up, Kwak et al. proposed to use one-sample log-rank test to compare an observed survival curve to a theoretical survival curve. The maximum amount of information is integrated into this design. Therefore, the design reduces the sample size. In the Kwak’s design, patients must be followed from their inclusions to the end of the trial (no loss to follow-up). In some cases (good prognosis, long duration trial), this hypothesis seems unrealistic and a modification of the Kwak’s design integrating reduced follow-up has been proposed. This restriction has been compared to the original design of Kwak in several censoring scenario. The two new methods have been illustrated using some phase II clinical trials planned in the Institut Curie. They demonstrate the interest of these methods in real life.