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Tableau d'honneur de la FÉSP

L’obésité viscérale est identifiée comme étant le facteur de risque de maladies cardiovasculaires le plus contributif à la résistance à l’insuline. De mauvaises habitudes alimentaires et la sédentarité contribueraient à l’obésité et affecteraient de manière indépendante et défavorable les actions métaboliques et vasculaires de l’insuline. L’objectif visé par ce projet de recherche consistait à déterminer l’impact d’une alimentation riche en gras saturé et en sucre (HFHS) sur la fonction endothéliale ainsi que l’établissement d’un stress oxydatif et d’une réponse inflammatoire dans un modèle animal de résistance à l’insuline avec surplus de poids. Plus précisément, le chapitre 2 avait pour but de développer et de caractériser un nouveau modèle expérimental animal, le rat nourri avec un régime HFHS, plus représentatif de la diète consommée par un pourcentage élevé de la population nord-américaine. Le chapitre 3 avait pour objectif de déterminer les effets d’un traitement préventif avec un antioxydant, le tempol, sur la fonction endothéliale ainsi que les actions glucorégulatrices et hémodynamiques de l’insuline dans ce modèle animal. Le chapitre 4 avait pour but d’étudier les effets du régime HFHS et du tempol sur l’expression et l’activité de marqueurs des voies de signalisation de l’insuline ainsi que de biomarqueurs du stress oxydatif et de l’inflammation. Nous avons noté que le régime HFHS entraînait une altération de la vasodilatation endothélium-dépendante, une diminution du transport du glucose stimulé par l’insuline et de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’une réduction de l’expression et de l’activation de plusieurs protéines de la voie de signalisation à l’insuline. Nous avons également identifié des facteurs du stress oxydatif ou inflammatoires susceptibles de contribuer à la dégradation de la fonction endothéliale et prendre part aux complications vasculaires et métaboliques induites par le régime HFHS chez le rat. Nous démontrons que plusieurs de ces altérations pouvaient être évitées, atténuées ou retardées par une intervention précoce destinée à contrôler le stress oxydatif. Ce projet de recherche a permis de mieux comprendre l’implication et le lien entre le NO endothélial et le stress oxydatif ainsi que l’inflammation induits par un régime HFHS, dans un modèle animal de résistance à l’insuline avec surplus de poids. / Visceral obesity has been identified as the main cardiovascular disease risk factor that contributes to insulin resistance. Bad eating habits and sedentary lifestyle can contribute to obesity, but can also affect independently and unfavourably the metabolic and vascular insulin actions. The aim of this research project was to determine the impact of a high fat high sucrose diet (HFHS) on endothelial function as well as the establishment of an oxidative stress and inflammatory response in an animal model of dietary-acquired insulin resistance and obesity. Precisely, the objective of chapter 2 was to develop a new animal experimental model, the rat fed with a diet rich in saturated fat and refined sugar, representative of the high-energy diets frequently consumed by a large percentage of North American. The aim of chapter 3 was to determine the effects of a preventive treatment with an antioxidant, tempol, on endothelial function as well as glucoregulatory and hemodynamic actions of insulin in this animal model. The objective of chapter 4 was to study the effects of HFHS diet and tempol on the expression and activity of markers of insulin signalling pathways, oxidative stress and inflammation. We noted that the HFHS diet altered the endothelium-dependent vasodilation, decreased insulin-stimulated glucose transport and insulin sensitivity as well as reduced expression and activation of many insulin signalling pathway proteins. We also identified oxidative stress or inflammatory markers that could contribute to endothelial function degradation and take part in vascular and metabolic complications induced by the HFHS diet, in the rat. We demonstrated that many of those alterations could be avoided, attenuated or prevented by an early intervention aimed at controlling oxidative stress. This research project provided a better understanding of the implication and the link between endothelial NO and the oxidative stress as well as the inflammation induced by a HFHS diet, in an animal model of diet-induced insulin resistance and obesity.

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Le syndrome de détresse respiratoire (SDR) est plus fréquent chez les nouveau-nés de sexe masculin que féminin, alors que les androgènes et les glucocorticoïdes sont reconnus pour ralentir et accélérer, respectivement, la maturation pulmonaire. Premièrement, nous avons étudié les différences sexuelles dans le transcriptome pulmonaire fœtal chez la souris par une approche de micropuces d’ADN durant une fenêtre de gestation qui précède et inclut la montée de production du surfactant, qui est asynchrone entre femelles et mâles en défaveur de ces derniers. Quatre-vingt-huit transcrits présentant une différence sexuelle dans leur niveau d’expression aux jours gestationnels (JG) 15.5, 16.5 ou 17.5 ont été identifiés. Ils sont impliqués notamment dans la régulation et le métabolisme hormonal, l’apoptose, la régulation transcriptionnelle et le métabolisme des lipides et sont des candidats pour un rôle dans la maturation pulmonaire et la physiopathologie du SDR. Deuxièmement, l’expression des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17βHSD) de types 2 et 5, qui sont respectivement impliquées dans l’inactivation et la synthèse des androgènes, et du récepteur des androgènes (AR) a été caractérisée dans des poumons fœtaux humains. Des relations entre les niveaux d’expression et l’âge gestationnel ont été observées. La 17βHSD2 et le AR ont été co-localisés notamment dans l’épithélium, alors que la 17βHSD5 a été localisée dans certaines cellules épithéliales. Le niveau protéique de AR a montré d’importantes différences interindividuelles. Ces résultats supportent l’existence d’un métabolisme local des androgènes et une régulation fine de l’occupation de AR dans les poumons fœtaux mâles et femelles durant la période où une naissance prématurée présente de hauts risques. Troisièmement, l’expression de gènes associés à l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) a été quantifiée et localisée dans des poumons fœtaux murins aux JG 15.5, 16.5 et 17.5. La capacité de la corticolibérine (CRH) et de la corticotropine à stimuler l’expression d’enzymes de synthèse de glucocorticoïdes par le poumon fœtal a aussi été abordée, ainsi que la production de glucocorticoïdes. Différents profils d’expression ont été déterminés, l’incubation d’explants pulmonaires fœtaux en présence de CRH augmenta l’expression de la 21-hydroxylase, alors qu’une production de désoxycorticostérone a été détectée. Les modulations temporelles et spatiales observées suggèrent des rôles dans le développement pulmonaire pour des gènes associés à l’axe HPA. / Respiratory distress syndrome (RDS) is more frequent in male neonates than female neonates. Androgens and glucocorticoids are known to delay and accelerate, respectively, the fetal lung maturation. Firstly, we studied the sex differences in the mouse fetal lung transcriptome during a gestational period that overlaps the surge of surfactant synthesis, which occurs earlier in females than in males. Using DNA microarrays, 88 transcripts showing a sex difference in expression at gestational days (GD) 15.5, 16.5, or 17.5 were identified. Those genes were associated to several functional categories, including hormone metabolism and regulation, apoptosis, transcriptional regulation, and lipid metabolism, and are candidates for roles in lung maturation and in the physiopathology of RDS. Secondly, the expression of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17βHSD) type 2 and 5, which are respectively involved in androgen inactivation and synthesis, and of the androgen receptor (AR), was characterized in human fetal lungs. Statistically significant relationships between expression levels and gestational age were observed. In particular, 17βHSD2 and AR were co-localized in epithelial cells, while 17βHSD5 was localized in a subset of epithelial cells mostly in conducting zones. AR protein levels showed an important interindividual variability. The obtained results support the presence of a local androgen metabolism and a fine-tuning of AR occupancy in human male and female fetal lungs during a gestational period associated with high-risk premature birth. Thirdly, the expression of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis-related genes was quantified and localized in murine fetal lungs at GD 15.5, 16.5, and 17.5. Also, the capability of corticotropin-releasing hormone (CRH) and adrenocorticotropic hormone (ACTH) to stimulate the pulmonary expression of enzymes involved in the “adrenal” pathway of glucocorticoid synthesis was addressed, as well as the glucocorticoid production. Several distinct gene expression profiles were established, the incubation of fetal lung explants with CRH led to increased levels of 21-hydroxylase gene expression, whereas deoxycorticosterone accumulation was detected. The observed temporal and spatial modulations suggest roles for HPA axis-related genes in the developing lung.

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