La goutte est une maladie inflammatoire avec dépôt de cristaux d'urate de sodium au niveau de l'articulation. Au cours de ce projet, nous avons démontré que les cristaux en contact avec l'os avaient une interaction fonctionnelle. Cette interaction modifie de façon significative certaines fonctions de formation de l'ostéoblaste telle la production de phosphatase alcaline et l'ostéocalcine, ainsi que la sécrétion de certains éléments impliqués dans la régulation du remodelage tel la PGE2> l'IL-6 et l'IL-8. L'interaction cristaux-ostéoblastes modifie aussi l'adhérence des neutrophiles, premières cellules arrivées au site inflammatoire, aux ostéoblastes.

Contexte. La création d'une fistule artérioveineuses (FAV) chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) a des effets néfastes sur le profil central de l'onde de pouls, suggérant l'augmentation de la rigidité artérielle. Le but de la présente étude est d'évaluer de manière prospective l'effet de la création d'une FAV sur la rigidité artérielle. Méthode. Trente et un patients atteints d'IRC stade 5 ont subi une évaluation hémodynamique avant et 3 mois après la création d'une FAV. La pression artérielle (PA), l'analyse centrale et carotidienne du profil de l'onde de pouls et la vitesse de l'onde de pouls (VOP) carotido-fémorale et carotido-radiale ont été étudiées. Le test-t de Student et le test de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les paramètres hémodynamiques pré-FAV et post-FAV , le cas échéant. Pour déterminer l'association entre les variables, des corrélations de Pearson ainsi que des régressions linéaires simples et multiples ont été utilisées. Résultats. Après la création de la FAV, la PA périphérique et la PA centrale ont diminué, sans changements significatifs de la fréquence cardiaque (FC) ou de la pression puisée. La VOP carotido-fémorale (VOPc-f) a diminué de 13,2 ± 4,1 à 11,7 ± 3,1 m/s (P < 0,001). L'indice d'augmentation centrale a monté de 20,8% ± 11,5 à 23,7% ±11,6, à la limite de la signifiance statistique (P = 0,08). Le ratio de viabilité sous-endocardique a diminué de façon significative (153 % ± 34 versus 143 % ± 32, P < 0,05), principalement comme conséquence de la diminution de l'indice de temps de la pression diastolique (ITPD), sans modification significative de la durée diastolique. La réduction de la VOPc-f s'explique par les changements de la PA moyenne et de la FC (R =0,29). La réduction de l'ITPD était liée à des changements de la PA diastolique centrale et de la PA fin systolique centrale (R = 0,87). L'amélioration significative de la rigidité aortique est principalement le résultat de la réduction relative de la VOPc-f dans le sous-groupe de patients ayant une valeur basale de la VOPc-f supérieure à la valeur médiane de 13 m/s. Conclusion. La création de la FAV est associée à une amélioration passive de la rigidité aortique, en particulier chez les patients avec artères plus rigides. Cette amélioration de la rigidité artérielle pourrait être bénéfique pour le système cardiovasculaire.

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Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018 / L’hypercholestérolémie familiale (HF), causée par une mutation dans le gène du récepteur LDL (RLDL), constitue une des dyslipoprotéinémies primaires les plus fréquentes dans le monde et au Québec. La principale manifestation de cette maladie consiste en des concentrations accrues de cholestérol-LDL (C-LDL). Du côté des dyslipoprotéinémies secondaires, la dyslipoprotéinémie associée à la résistance à l’insuline (RI), caractérisée, entre autres, par une hyperlipidémie postprandiale, est l’une des plus fréquentes. Ces deux anomalies lipidiques induisent le développement de l’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires. L’objectif général des travaux présentés dans cette thèse était d’étudier les mécanismes physiopathologiques influençant la sévérité phénotypique des dyslipoprotéinémies associées à l’HF et à la RI ainsi que les effets d’approches cliniques diverses dans la prise en charge de ces maladies lipidiques. Au niveau de la dyslipoprotéinémie associée à l’HF, l’association entre les concentrations plasmatiques de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et la sévérité phénotypique de cette dyslipoprotéinémie, telle que mesurée par les concentrations de C-LDL, Lp(a) et d’apolipoprotéine (apo) B (totale et B-48), a d’abord été étudiée. Chez des patients avec une HF hétérozygote, des associations positives entre les concentrations plasmatiques de PCSK9, de CLDL, de Lp(a) et d’apo B totale, mais pas d’apo B-48, ont été observées, et ce, indépendamment du génotype du R-LDL. Par la suite, les mécanismes cardioprotecteurs et les déterminants de l’efficacité de l’aphérèse des lipoprotéines (AL) ont été étudiés dans le traitement de l’HF homozygote. L’AL consiste à délipider le plasma à l’aide d’un système extracorporel. Il a été documenté que l’AL n’a qu’un impact limité sur l’expression sanguine des gènes impliqués dans la santé cardiovasculaire. L’impact différentiel de deux systèmes d’AL sur les concentrations plasmatiques de lipoprotéines contenant l’apo B et autres molécules associées à la santé cardiovasculaire (p.ex. protéines inflammatoires et d’adhésion cellulaire) a aussi été décrit. Enfin, les associations entre les concentrations de triglycérides plasmatiques pré-AL, le génotype du R-LDL et l’efficacité de cette thérapie ont été documentées pour la première fois. Ces nouvelles évidences supportent des traitements d’AL plus intensifs chez les patients avec HF homozygote porteurs de mutations nulles dans le R-LDL et/ou présentant une hypertriglycéridémie. Au niveau de la dyslipoprotéinémie associée à la RI, l’objectif était d’abord de caractériser les altérations dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTs) d’origine intestinale associées à cette condition. Il a été démontré que les concentrations plasmatiques d’insuline et de glucose sont différemment associées à l’expression intestinale des gènes clés impliqués dans la synthèse de ces lipoprotéines ainsi qu’au taux de sécrétion de ces mêmes lipoprotéines. Les concentrations de protéine C-réactive et de PCSK9 ont aussi été associées au taux de sécrétion de LRTs avec apo B-48 chez des hommes RI. Ces données suggèrent que le métabolisme des LRTs intestinales est altéré par la progression de la RI et/ou le développement de l’insuffisance insulinémique, l’inflammation et la PCSK9. L’impact de l’inhibition de l’absorption intestinale du cholestérol avec l’ezetimibe a ensuite été étudié afin de mieux comprendre les mécanismes hypocholestérolémiants de ce médicament en présence de RI. Il a été démontré que l’ezetimibe augmente l’expression du gène R-LDL, supportant le concept où l’augmentation de la clairance des LDLs induite par l’ezetimibe ne se produit pas qu’au foie, mais aussi à l’intestin. L’impact de deux approches nutritionnelles cliniques différentes sur le métabolisme postprandial des lipoprotéines a finalement été étudié. D’abord, il a été démontré que la substitution des acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés oméga-6 ne modifie pas la cinétique postprandiale des LRTs apo B-48, bien qu’elle diminue la concentration plasmatique de LDLs hépatiques chez des hommes avec une RI. Enfin, il a été démontré que la matrice fromagère module l’impact du gras laitier sur la lipémie postprandiale. Une matrice fromagère ferme induit une réponse lipidique postprandiale plus lente qu’une matrice fromagère crémeuse, et ce, indépendamment de la quantité de gras consommé. À l’aide d’une approche translationnelle, de la physiopathologie à l’approche clinique, ce projet de doctorat a permis de développer de nouvelles connaissances sur les dyslipoprotéinémies associées à l’HF et à la RI. Ces travaux permettront de mieux comprendre l’effet de différentes approches médicamenteuses et nutritionnelles dans la prise en charge de ces anomalies lipidiques. / Familial hypercholesterolemia (FH), caused by mutation in the LDL-receptor (LDLR) gene, is amongst the most frequent primary dyslipoproteinemias worldwide. Extreme plasma concentrations of LDLcholesterol (LDL-C) is the main clinical feature of this disorder. The dyslipoproteinemia associated with insulin resistance (IR) is amongst the most frequent secondary dyslipidemias and is mainly characterized by postprandial hyperlipidemia. These two dyslipoproteinemias play major role in the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular diseases. The general objective of this thesis was to study physiopathological mecanisms modulating phenotypic severity of dyslipoproteinemias associated with FH and IR as well as the impact of different clinical approaches in the management of these lipid disorders. With regard to the dyslipoproteinemia associated with FH, the association between plasma levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the phenotypic severity of this dyslipoproteinemia, as evidenced by plasma levels of LDL-C, Lp(a), apo B (total and B-48), was evaluated. In patients with heterozygous FH, positive associations among plasma levels of PCSK9, LDL-C, Lp(a) and total apo B, but not apo B-48, were observed, independent of LDLR genotype. Next, cardioprotective mechanisms and determinants of the efficacy of lipoprotein apheresis (LA) were studied. LA is the gold-standard therapy for homozygous FH as it allows to delipidate plasma using extracorporeal system. Our work demonstrated that LA has only a limited impact on the whole blood expression of genes involved in lipid metabolism and cardiovascular health. We also described the differential impact of two different LA systems on plasma levels of apo B-containing lipoproteins and other molecules involved in cardiovascular health (e.g. inflammatory and adhesion markers). Finally, associations between pre-LA plasma TG levels, the LDLR genotype and LA efficacy was investigated for the first time in homozygous FH (HoFH) patients. These analyses suggest that receptor-negative and/or hypertriglyceridemic HoFH patients may benefit from more frequent LA to reduce their exposure to apoB-containing lipoproteins in comparison with receptor-defective HoFH patients. Regarding the dyslipoproteinemia associated with IR, our first objective was to characterize alterations in intestinal TG-rich lipoprotein (TRL) metabolism associated with this condition. We demonstrated that plasma levels of insulin and glucose are differentially associated with the intestinal expression of key genes involved in TRL synthesis and with the production rate of these lipoproteins. Plasma concentrations of C-reactive protein and PCSK9 were also found to be associated with the apoB-48-containing TRL production rate in IR men. These data suggest that intestinal TRL metabolism is altered by the progression of IR and/or the onset of insulin insufficiency, inflammation and PCSK9. The impact of inhibiting the intestinal cholesterol absorption with ezetimibe was subsequently investigated in order to gain further insight into lipid-lowering mechanisms of this drug in IR state. We demonstrated that ezetimibe increases the intestinal expression of the LDLR gene, supporting the concept that increased clearance of LDLs with ezetimibe occurs not only in the liver, but also in the intestine. The impact of two different dietary interventions on postprandial lipoprotein metabolism was finally studied. We first demonstrated that the substitution of omega-6 polyunsaturated fatty acids for saturated fatty acids has no impact on TRL apo-48 kinetics, but decreases the production rate and the pool size of LDLs apoB-100. We also demonstrated that the cheese matrix modulates the impact of dairy fat on postprandial lipemia. Indeed, firm cheese matrix attenuates postprandial lipid response in comparison with soft cheese matrix, independent of cheese milk-fat content. Using a translational approach, from physiopathology to clinical approach, this thesis allowed to develop new knowledge on dyslipoproteinemias associated with FH and IR. These data will allow us to have a more comprehensive understanding of the impact of different clinical approaches, from diet to drugs, in the management of these lipid disorders.

La migration des éosinophiles dans la muqueuse bronchique est une caractéristique importante de l'asthme. Différentes protéases contribuent à la migration: la MMP-9, l'uPA et la plasmine. Notre groupe a déjà démontré que d'autres protéases sont possiblement impliquées dans le processus. Cette étude vise à documenter l'expression de l'«eosinophil serine protease» (esp)-l par l'éosinophile et à étudier le rôle de l'esp-l dans la migration de l'éosinophile. Les éosinophiles expriment l'esp-l, tant en ARNm qu'en protéine. Les expériences de migration des éosinophiles et les essais enzymatiques n'ont pas permis d'établir que l'esp-l est importante dans la migration. Les sujets normaux et asthmatiques expriment de façon similaire l'esp-l et l'expression de la protéase n'est pas modulée par les médiateurs inflammatoires utilisés. Le rôle de l'esp-l dans la biologie de l'éosinophile demeure encore inconnu. / Migration of eosinophils to bronchial mucosa is a main feature of asthma. Different proteases contribute to migration: MMP-9, uPA and plasmin. Our group has demonstrated that other proteases are possibly involved in this process. This study aims to document the expression of eosinophil serine protease (esp)-l by eosinophils and study the role of esp-1 in eosinophil migration. Eosinophils express esp-1 at mRNA and protein levels. Eosinophil migration experiments and enzymatic assays failed to establish that esp-1 is involved in migration. Eosinophils from normal and asthmatic subjects similarly express esp-1, and the expression of the protease is not modulated by the inflammatory mediators we used. Consequently, the role of esp-1 in eosinophil biology is still unknown.

Le manque de thérapies efficaces pour les pathologies oculaires affectant les neurones rétiniens conduit suivant à un déclin de la vision et même à la cécité. Par exemple, le glaucome, la rétinopathie diabétique et l'ischémie rétinienne entraînent la perte des cellules ganglionnaires rétiniennes, les seules cellules transmettant des informations visuelles de l'œil au cerveau. Cette perte est aggravée par le fait que le système nerveux central mature (SNC), dont fait partie la rétine, a des capacités très limitées à se régénérer après une blessure. Le principal mécanisme par lequel ces neurones sont perdus, dans la plupart de ces pathologies, est l'excitotoxicité due à la sur-activation du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR). En effet, la sur-stimulation du récepteur conduit à un afflux massif d'ions calcium dans le neurone, activant les voies apoptotiques et nécrotiques et finalement la mort cellulaire. Nogo-A est un puissant inhibiteur de la croissance neuritique et est depuis longtemps étudié dans les maladies neurodégénératives et dans les tentatives de régénération après des pathologies telles que les lésions de la moelle épinière, la sclérose en plaques et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Il a également été impliqué dans la maladie d'Alzheimer et même la maladie de Parkinson en raison de son lien avec les protéines associées à ces maladies. Dans les études sur les lésions de la moelle épinière chez le rat, la neutralisation de Nogo-A à l'aide d'anticorps bloquant pouvait aider à la récupération des fonctions motrices perdues. Actuellement, chez les humains souffrant des lésions de la moelle épinière, des études cliniques de deuxième phase sont en cours d'investigation. De même, des études prouvent que la neutralisation de Nogo-A peut également être utilisée comme thérapie après un AVC. Ces données montrent que la neutralisation de Nogo-A améliore la vascularisation autour du site des infarctus, réduit la gravité de la blessure et contribue ainsi à la récupération fonctionnelle après un AVC ischémique. Il y a eu peu d'études sur les implications de Nogo-A dans les pathologies du système visuel, en particulier celles qui affectent la rétine. Dans ma thèse, nous proposons que Nogo-A soit impliquée dans la physiopathologie des maladies oculaires et nous avons étudié le rôle que Nogo-A jouait dans le système visuel et après une lésion rétinienne. Dans cette thèse, nous montrons que l'expression de Nogo-A n'est pas seulement augmenter dans la vitré des souris après une lésion rétinienne, mais que cette augmentation est corrélée à la quantité de dommages à la rétine. En outre, la neutralisation de Nogo-A conduit à une récupération spontanée des fonctions visuelles qui était plus rapide et complète par rapport aux animaux de contrôle (WT) après une lésion rétinienne. De plus, l'activité des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) vers le cerveau est améliorée par rapport aux animaux WT après une lésion rétinienne. L'augmentation de l'acuité visuelle des yeux intacts des souris KO pour Nogo-A, témoigne de la présence de la plasticité corticale accrue. Remarquablement, le traitement avec l'anticorps a montré des résultats similaires dans la récupération de la fonction visuelle et la propagation du signal vers le cerveau et ces améliorations se sont maintenues sur une période de plusieurs semaines. Nous montrons également que Nogo-A affecte la réaction inflammatoire de la rétine après une blessure. Cette inflammation pourrait être impliquée dans l'exacerbation de la blessure. Le blocage de Nogo-A conduit à une régulation négative des molécules inflammatoires, dont le TNFα. Le niveau de TNFα est resté basse pendant plusieurs jours après la neutralisation de Nogo-A et pourrait être impliquée dans la récupération fonctionnelle. De plus, nous montrons également que l'expression de Nogo-A est fortement régulée à la hausse dans le tissu rétinien humain de donneurs souffrant de rétinopathie diabétique. Nos résultats montrent donc que Nogo-A est impliqué dans la physiopathologie des maladies oculaires et que sa neutralisation, en utilisant ici la KO et l'anticorps bloquant, peut-être une nouvelle thérapie non seulement pour les maladies oculaires mais pourrait être pertinente dans le traitement des maladies qui présentent une augmentation de la réponse inflammatoire. / The lack of effective therapies for ocular pathologies affecting retinal neurons lead most often to vision decline and even blindness. For example, glaucoma, diabetic retinopathy, and retinal ischemia, leads to the loss of retinal ganglion cells, the only cells relaying visual information from the eye to the brain. This loss is compounded by the fact that the mature central nervous system (CNS), of which the retina is part of, has very limited abilities to regenerate after injury, leading to irreversible blindness. The main mechanism by which these neurons are lost, in most of these pathologies, is excitotoxicity due to the over activation of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR). Indeed, the over stimulation of the receptor leads to a massive influx of calcium ions into the neuron, activating apoptotic and necrotic pathways and ultimately cell death. Nogo-A is a potent neurite out growth inhibitor that has been studied for a long time in neurodegenerative diseases and in regenerative efforts after pathologies like spinal cord injuries, multiple sclerosis and stroke. It has also been implicated in Alzheimer's disease and even Parkinson's disease due to its link to the proteins associated with these diseases. In the spinal cord injury studies in rats, Nogo-A neutralization using function blocking antibodies has been shown to rescue some motor function. Currently, second stage clinical studies are investigated in humans suffering from spinal cord injuries. Likewise, there is growing evidence that Nogo-A neutralization can also be used as a therapy after stroke. This evidence shows that Nogo-A neutralization improves vascularization around the infarcts site, reduces the severity of the injury and thus helps in function recovery after an ischemic stroke. There has been little study of the implications of Nogo-A in pathologies of the visual system especially those that affect the retina. In my thesis we hypothesize that Nogo-A is involved in ocular disease pathophysiology and we reveal this by investigating the role that Nogo-A plays in the visual system and after retinal injury. In this thesis, we show that Nogo-A expression is not only upregulated after retinal injury, but this upregulation is correlated to the amount of damage to the retina. Furthermore, neutralization of Nogo-A in knockout (KO) mice led to spontaneous recovery of visual functions that was faster and complete as compared to wild type (WT) animals after retinal injury. Moreover, retinal ganglion cells (RGCs) activity to the brain was improved when compared to WT animals after retinal injury. Cortical plasticity was also observed to be heightened in the Nogo-A KO mice as compared to WT animals as seen by the increase in the visual acuity of intact eyes of these mice. Remarkably, treatment with Nogo-A function-blocking antibody showed similar results in both visual function recovery and signal propagation to the brain. These improvements were sustained over a period of several weeks. We also show that Nogo-A affects the inflammatory reaction of the retina after injury, which could be implicated in the exacerbation of the injury. Blocking Nogo-A leads to a down-regulation of inflammatory molecules including, TNFα, which was sustained over several days, and could help in function recovery. We also show that Nogo-A expression is highly upregulated in human retinal tissue from donors suffering from diabetic retinopathy. Overall, our results show that Nogo-A is implicated in the pathophysiology of ocular diseases and that its neutralization, here using KO and function blocking antibody, can be a novel therapy not only for ocular diseases but could be relevant in the treatment of diseases that exhibit increase in inflammatory response.

La hernie diaphragmatique congénitale (HDC) est une pathologie très complexe résultant d'une malformation de l'une ou l'autre des coupoles diaphragmatiques. Conséquemment, cette ouverture permet, durant la vie f?tale, une migration céphalique des viscères abdominaux vers la cavité thoracique. La présence de ces viscères dans le thorax compromet la croissance normale des poumons, contribuant ainsi à l'apparition d'une hypoplasie et d'une hypertension pulmonaires. Les endothélines (ETs), quant à elles, sont de très puissants peptides vasoconstricteurs et promitogènes. Par conséquent, bien que plusieurs autres facteurs puissent être mis en cause dans la HDC, les ETs doivent être considérées dans la physiopathologie de la HDC. Cette thèse a pour but d'étudier le rôle potentiel de composantes spécifiques du système ET dans la physiopathologie de la HDC. Nos premiers travaux, effectués à l'aide d'un modèle expérimental de HDC induite chimiquement, ont démontré que l'inhibition anténatale des enzymes de conversion des ETs promeut la survie néonatale et atténue l'hypoplasie pulmonaire dans la HDC. Nos travaux effectués à l'aide d'un modèle expérimental de HDC induite chirurgicalement, quant à eux, ont montré que le blocage aigu des récepteurs A des ETs (ETA) améliore le profil cardio-pulmonaire d'agneaux nouveau-nés avec HDC. Ces travaux ont également démontré que les récepteurs des ETs subissent une modulation pulmonaire rapide à la suite de l'administration périnatale d'un tel antagoniste sélectif de ETA. D'un autre côté, nous avons démontré que ce même composé affecte promptement et dramatiquement l'expression de l'ARNm de la protéine C du surfactant par les pneumocytes de type II chez l'agneau nouveau-né. Globalement, nos résultats démontrent un rôle tant anténatal que périnatal du système ET dans la hernie diaphragmatique expérimentale. Toutefois, bien qu'un effet bénéfique indéniable de l'atrasentan fut observé chez l'agneau nouveau-né avec HDC, nos résultats suggèrent que le système ET joue un plus grand rôle dans la genèse des processus physiopathologiques impliqués dans la HDC plutôt que dans le maintien de ceux-ci à la naissance. À cet égard, la détermination d'un tel rôle du système ET pourrait mener à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la HDC, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle avenue pour l'élaboration de thérapeutiques adaptées à cette pathologie très complexe.

La ligne directrice de nos expériences a été l'hypothèse que l'apparition et/ou la persistance des fluctuations de longue durée entre les états silencieux et actifs dans les réseaux néocorticaux et une excitabilité neuronale modifiée sont les facteurs principaux de l'épileptogenèse, menant aux crises d’épilepsie avec expression comportementale. Nous avons testé cette hypothèse dans deux modèles expérimentaux différents. La déafférentation corticale chronique a essayé de répliquer la déafférentation physiologique du neocortex observée pendant le sommeil à ondes lentes. Dans ces conditions, caractérisées par une diminution de la pression synaptique et par une incidence augmentée de périodes silencieuses dans le système cortico-thalamique, le processus de plasticité homéostatique augmente l’excitabilité neuronale. Par conséquent, le cortex a oscillé entre des périodes actives et silencieuses et, également, a développé des activités hyper-synchrones, s'étendant de l’hyperexcitabilité cellulaire à l'épileptogenèse focale et à des crises épileptiques généralisées. Le modèle de stimulation sous-liminale chronique (« kindling ») du cortex cérébral a été employé afin d'imposer au réseau cortical une charge synaptique supérieure à celle existante pendant les états actifs naturels - état de veille ou sommeil paradoxal (REM). Dans ces conditions un mécanisme différent de plasticité qui s’est exprimé dans le système thalamo-corticale a imposé pour des longues périodes de temps des oscillations continuelles entre les époques actives et silencieuses, que nous avons appelées des activités paroxysmiques persistantes. Indépendamment du mécanisme sous-jacent de l'épileptogenèse les crises d’épilepsie ont montré certaines caractéristiques similaires : une altération dans l’excitabilité neuronale mise en évidence par une incidence accrue des décharges neuronales de type bouffée, une tendance constante vers la généralisation, une propagation de plus en plus rapide, une synchronie augmentée au cours du temps, et une modulation par les états de vigilance (facilitation pendant le sommeil à ondes lentes et barrage pendant le sommeil REM). Les états silencieux, hyper-polarisés, de neurones corticaux favorisent l'apparition des bouffées de potentiels d’action en réponse aux événements synaptiques, et l'influence post-synaptique d'une bouffée de potentiels d’action est beaucoup plus importante par rapport à l’impacte d’un seul potentiel d’action. Nous avons également apporté des évidences que les neurones néocorticaux de type FRB sont capables à répondre avec des bouffées de potentiels d’action pendant les phases hyper-polarisées de l'oscillation lente, propriété qui peut jouer un rôle très important dans l’analyse de l’information dans le cerveau normal et dans l'épileptogenèse. Finalement, nous avons rapporté un troisième mécanisme de plasticité dans les réseaux corticaux après les crises d’épilepsie - une diminution d’amplitude des potentiels post-synaptiques excitatrices évoquées par la stimulation corticale après les crises - qui peut être un des facteurs responsables des déficits comportementaux observés chez les patients épileptiques. Nous concluons que la transition incessante entre des états actifs et silencieux dans les circuits cortico-thalamiques induits par disfacilitation (sommeil à ondes lentes), déafférentation corticale (épisodes ictales à 4-Hz) ou par une stimulation sous-liminale chronique (activités paroxysmiques persistantes) crée des circonstances favorables pour le développement de l'épileptogenèse. En plus, l'augmentation de l’incidence des bouffées de potentiels d’actions induisant une excitation post-synaptique anormalement forte, change l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition vers une supra-excitation menant a l’apparition des crises d’épilepsie. / The guiding line in our experiments was the hypothesis that the occurrence and / or the persistence of long-lasting fluctuations between silent and active states in the neocortical networks, together with a modified neuronal excitability are the key factors of epileptogenesis, leading to behavioral seizures. We addressed this hypothesis in two different experimental models. The chronic cortical deafferentation replicated the physiological deafferentation of the neocortex observed during slow-wave sleep (SWS). Under these conditions of decreased synaptic input and increased incidence of silent periods in the corticothalamic system the process of homeostatic plasticity up-regulated cortical cellular and network mechanisms and leaded to an increased excitability. Therefore, the deafferented cortex was able to oscillate between active and silent epochs for long periods of time and, furthermore, to develop highly synchronized activities, ranging from cellular hyperexcitability to focal epileptogenesis and generalized seizures. The kindling model was used in order to impose to the cortical network a synaptic drive superior to the one naturally occurring during the active states - wake or rapid eye movements (REM) sleep. Under these conditions a different plasticity mechanism occurring in the thalamo-cortical system imposed long-lasting oscillatory pattern between active and silent epochs, which we called outlasting activities. Independently of the mechanism of epileptogenesis seizures showed some analogous characteristics: alteration of the neuronal firing pattern with increased bursts probability, a constant tendency toward generalization, faster propagation and increased synchrony over the time, and modulation by the state of vigilance (overt during SWS and completely abolished during REM sleep). Silent, hyperpolarized, states of cortical neurons favor the induction of burst firing in response to depolarizing inputs, and the postsynaptic influence of a burst is much stronger as compared to a single spike. Furthermore, we brought evidences that a particular type of neocortical neurons - fast rhythmic bursting (FRB) class - is capable to consistently respond with bursts during the hyperpolarized phase of the slow oscillation, fact that may play a very important role in both normal brain processing and in epileptogenesis. Finally, we reported a third plastic mechanism in the cortical network following seizures - a decreasing amplitude of cortically evoked excitatory post-synaptic potentials (EPSP) following seizures - which may be one of the factors responsible for the behavioral deficits observed in patients with epilepsy. We conclude that incessant transitions between active and silent states in cortico-thalamic circuits induced either by disfacilitation (sleep), cortical deafferentation (4-Hz ictal episodes) and by kindling (outlasting activities) create favorable circumstances for epileptogenesis. The increase in burst-firing, which further induce abnormally strong postsynaptic excitation, shifts the balance of excitation and inhibition toward overexcitation leading to the onset of seizures.

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval comme exigence partielle du programme de maîtrise en médecine expérimentale-génétique des populations humaines offerts à l'Université du Québec à Chicoutimi en vertu d'un protocole d'entente avec l'Université Laval pour l'obtention du grade ès sciences (M.Sc.)" / L’asthme est une affection respiratoire chronique caractérisée par des processus inflammatoires. Ceux-ci sont provoqués par l’interaction de différentes cellules effectrices avec la muqueuse bronchique, ce qui engendre un remodelage des tissus. Le macrophage, étant donné sont implication dans l’autorégulation du processus inflammatoire dans l’asthme, s’est avéré une cible intéressante pour mieux comprendre les bases moléculaires de ce trait. Dans un premier temps, la technologie des puces d’ADN a été utilisée lors de ce projet de recherche pour identifier des biomarqueurs relatifs au rôle du macrophage alvéolaire dans l’asthme, dans le but de mieux documenter le phénotype de cette cellule dans le contexte de l’asthme allergique. D’ailleurs, une famille de gène ayant une implication probable dans la pathologie de l’asthme, les HSP, plus précisément le HSP60, a pu être mis en évidence. Dans un deuxième temps, le potentiel anti-inflammatoire d’un composé isolé d’origine naturelle, la querciméritrine, a pu être testé en utilisant le macrophage comme modèle cellulaire, dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques. En effet, les recherches ayant pour cible le macrophage ou ses médiateurs pourraient permettre de mieux comprendre sont rôle dans l’asthme et mener au développement de nouvelles thérapies pour le contrôle des maladies inflammatoires.

La prééclampsie est une pathologie obstétricale complexe caractérisée par de l'hypertension et de la protéinurie. Un facteur de risque majeur serait une placentation inadéquate. Plusieurs évidences lient la progression et le maintien de cette maladie à un déséquilibre entre les agents prooxydants et antioxydants. Les enzymes antioxydantes, les glutathion peroxydases (GPx), pourraient jouer un rôle crucial dans cette pathologie. Cinq formes de GPx sont connues, mais aucune n'a été étudiée spécifiquement dans la circulation sanguine des femmes prééclamptiques. Dans cette étude, l'analyse de l'expression des GPx-l et -4 a été faite dans le sang des femmes prééclamptiques et de leur foetus en comparaison avec un groupe contrôle de grossesses. Les niveaux d'ARNm et de protéines des GPx-l et -4 sont plus élevés en prééclampsie et cela, spécifiquement dans les lymphocytes/monocytes sanguins maternels. Ce travail suggère que le groupe atteint de prééclampsie a des défenses antioxydantes accrues dans le but, probablement, de contrer le stress oxydatif caractérisant cette pathologie.