Ce travail de thèse a consisté en la synthèse et l’étude de dérivés du macrocycle pyclen (3,6,9,15-tétrazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(15),11,13-triène) pour la complexation de l’90Y3+ et du Gd3+ pour le traitement et le diagnostic du cancer du foie par les techniques respectives de radiothérapie interne et d’IRM. Notre objectif a été de développer des chélates stables et inertes répondant aux critères imposés par le milieu biologique. La lipophilie et la neutralité de ces composés ont également été recherchées en raison des applications visées. Nous avons synthétisé des dérivés du pyclen N-fonctionnalisés par des groupements phosphonate puis développé une série de quatre ligands diversement N-fonctionnalisés par des groupements picolinate et acétate. Ces derniers ont été synthétisés grâce au développement de nouvelles voies de N-fonctionnalisation régiospécifiques. Ces synthèses ont été optimisées et les complexes d’Y3+ et Gd3+ étudiés. Les résultats obtenus nous ont amené à synthétiser un analogue lipophile qui forme avec l’yttrium 90 un excellent chélate pour le traitement du cancer du foie. Enfin, ces études ont mis en évidence le potentiel de certains chélates de Gd3+ à être utilisés comme agents de contraste hépatobiliaires. / This work consisted in the synthesis and study of Y3+ and Gd3+ pyclen derivatives for liver cancer’s treatment and diagnosis by means of internal radiotherapy and MRI techniques. For these applications, the chelates of interest must fulfill numerous criteria: being thermodynamically stable and kinetically inert but also being lipophilic and neutral. In this work, we have synthesized a pyclen derivative N-functionalized by three phosphonate pendant arms and developed four new pyclen derivatives N-functionalized by either picolinate or acetate moities arranged in various way, thanks to the development of new synthetic pathways leading to regiospecific N-functionalization. These syntheses were optimized and the properties of Y3+ and Gd3+ chelates were studied. The good results we have obtained encouraged us to synthesize a lipophilic analogue which forms with yttrium 90 a very promising chelate, suitable for liver cancer’s internal radiotherapy. The gadolinium(III) chelates also show good properties for a use as a liver-specific MRI contrast agent.

The objectives were to investigate the effects of chromium (III) picolinate (CrPic; up to 2,000 ppb of Cr) on growing pigs subjected to a variety of stressors including thermal, immune, or dietary stress and to examine the effects of CrPic on steroidogenesis from adrenocortical cells. In the thermal stress study, high ambient temperature caused reduced weight gain and feed consumption (P andlt; 0.01), and low ambient temperature caused increased feed intake and feed:gain (P andlt; 0.01). However, these effects were not moderated by CrPic, and respiratory rate, plasma cortisol, or plasma glucose were unaffected by CrPic. In the immune stress study, pigs challenged with lipopolysaccharide (LPS) lost 951 g during 12 hours post injection, while the phosphate buffer saline (PBS) injected group gained 170 g (P andlt; 0.001). The LPS group showed higher rectal temperature (P andlt; 0.05), higher respiratory rate (P andlt; 0.05), greater plasma cortisol (P andlt; 0.001), and lower plasma glucose (P andlt; 0.05) than the PBS group. These effects were not ameliorated by CrPic. In the dietary stress study, pigs fed the high-fat diet (HFD) gained weight faster (P andlt; 0.05), consumed less feed (P andlt; 0.001), and had lower feed:gain (P andlt; 0.001). Plasma insulin concentration on d 14 decreased with CrPic (P andlt; 0.05) in a linear manner (P = 0.05). Consumption of the HFD resulted in increases of slaughter weight, perirenal fat, and back fat measurements (P andlt; 0.01). The CrPic resulted in linear reductions of carcass weight, last rib fat, last lumbar fat and average backfat (P andlt; 0.10). The effects of CrPic on carcass fat measurements were more significant in barrows than gilts. In the adrenocortical cell study, forskolin stimulated cortisol and DHEAs secretion from H295R cells. CrPic inhibited aspects of steroidogenesis in agonist-stimulated adrenocortical cells. Overall, dietary CrPic was unable to moderate the stress related effects due to high ambient temperature, low ambient temperature, or an endotoxin challenge. However, CrPic attenuated effects of HFD, mainly on body fat accretion of pigs, especially in barrows, and CrPic inhibited steroidogenesis in stimulated adrenocorticoid cells.

L'incorporation d'éléments f au sein d'architectures polymétalliques et organisées est d'un intérêt fondamental en chimie supramoléculaire et permet la mise au point de composés combinant une taille nanométrique avec les propriétés optiques ou magnétiques des ions métalliques Ln(III). Cependant, à cause des difficultés liées au contrôle de l'environnement de coordination de ces ions, les assemblages de complexes polynucléaires à base de lanthanides ont été beaucoup moins étudiés que les autres systèmes et la construction de tels assemblages reste encore un véritable défi. Afin de mieux comprendre les facteurs régissant l'assemblage des complexes polymétalliques, nous avons conçu deux types différents de ligands organiques, favorisant, dans un cas, la formation de complexes infinis (ou polymères de coordination), et dans l'autre, l'assemblage d'architecture polymétalliques discrètes. Ainsi, nous montrons que l'utilisation de ligands dérivés de l'unité picolinate, flexibles et multidentes permet la formation de polymères de coordination présentant des propriétés de luminescence très intéressantes. La géométrie du ligand a une grande influence sur l'architecture finale du réseau. En particulier, l'incorporation de quatre unités picolinates au sein d'un ligand tétrapode résulte en la formation contrôlée de réseaux à une dimension. Inversement, pour favoriser l'assemblage contrôlé de complexes polymétalliques discrets des ligands dissymétriques et de faible denticité ont été utilisés. Les études de complexation d'un ligand tridente dérivé de l'unité 8 hydroxyquinoléine et d'un ligand tétradente possédant un cycle oxazoline sont présentées.

Afin d'accéder à des agents de contraste efficaces, il est essentiel d'optimiser simultanément les paramètres moléculaires influençant la relaxivité : nombre de molécules d'eau en première sphère de coordination, échange de l'eau, dynamique de rotation du complexe, relaxation électronique, distance Gd(III)-proton. Le but de ce travail est double. D'une part, il s'agit de concevoir et étudier des complexes possédant un nombre élevé de molécules d'eau coordinées et de comprendre l'influence de la sphère de coordination du métal sur la stabilité des complexes et la relaxation électronique. D'autre part, nous avons utilisé les ligands comme chromophores pour la mise au point de sondes luminescentes pour l'imagerie biomédicale.<br />Nous présentons la structure, la stabilité et la relaxivité de complexes de Gd(III) de deux séries de ligands tripodes dérivés du picolinate basés, soit sur le cycle 1,4,7-triazacyclononane, soit sur un pivot amine tertiaire. Ces complexes possèdent une relaxivité élevée dans l'eau et dans le sérum et peuvent former des interactions non-covalentes avec l'albumine sérique. L'interprétation de la relaxivité des protons de l'eau au moyen de nouvelles méthodes relaxométriques basées sur l'utilisation de solutés sondes nous a permis de montrer que la présence de groupement picolinate et du cycle 1,4,7-triazacyclononane pouvait conduire à des complexes de Gd(III) possédant des propriétés de relaxation électronique favorables.<br />Du fait de la présence de chromophores picolinate, les complexes d'Eu(III) et Tb(III) avec ces ligands donnent lieu à une luminescence intense dans le visible. D'autres complexes dérivés de l'unité 8 hydroxyquinoléine possèdent une luminescence élevée dans l'infrarouge et ont également été étudiés.

The main aim of this work was the study of bacteria capable to degrade the pyridine monocarboxylic acids. Achromobacter sp. strain JS18 capable to utilize 3-hydroxypyridine- 2-carboxylic acid was selected by screening of microorganisms hydroxylating the pyridine ring at unusual positions or transforming pyridine derivatives . The strain 5HP consuming 5- hydroxypyridine-2-carboxylic acid as a sole carbon and energy source was isolated from soil. The 16S rRNA-based phylogenetic analysis showed that the isolate belongs to Pusillimonas genus. It was found that picolinic, nicotinic and dipicolinic acids were metabolized via three distinct inducible pathways in Achromobacer sp. JS18. The appropriate biodegradation routes of these acids as well as 3-hydroxypyridine-2-carboxylic acid were was proposed. Nicotinic acid, 5-hydroxypicolinic acid and 3-hydroxypyridine induced three distinct metabolic pathways in Pusillimonas sp. 5HP cells. All pathways had the same intermediate – 2,5-dihydroxypyridine. For the first time 5-hydroxypicolinate 2-monooxygenase, which catalyzed oxidative decarboxylation of 5-hydroxypicolinic acid, was discovered, partially purified and characterized. The analysis of Sinorhizobium sp. L1 cells showed that 3-hydroxypyridine and nicotinic acid were degraded via different metabolic pathways. The Sinorhizobium sp. L1 cells converted 3-hydroxymethylpyridine to nicotinic acid. 3-hydroxypyridine and nicotinic acid induced biosynthesis of distinct isoforms of 2... [to full text] / Šio darbo metu buvo tiriamos bakterijos, galinčios skaidyti piridino monokarboksirūgštis. Netradicinėse vietose hidroksilinančių ir/ar hidroksilintų pikolino ir nikotino rūgščių skaidyme dalyvaujančių mikroorganizmų atranka leido identifikuoti Achromobacter sp. JS18 bakteriją, skaidančią 3-hidroksipiridino-2-karboksirūgštį, ir iš dirvožemio išskirti 5HP kamieną, galintį panaudoti 5-hidroksipiridino-2-karboksirūgštį vieninteliu anglies ir energijos šaltiniu. 16S rRNR geno analizės duomenimis 5HP kamienas priklauso Pusillimonas genčiai. Tai pirmoji žinoma bakterija, galinti skaidyti 5- hidroksipiridino-2-karboksirūgštį. Nustatyta, kad Achromobacter sp. JS18 bakterijose yra indukuojami trys skirtingi piridino monokarboksirūgščių skaidymo keliai. Pasiūlyti pikolino, nikotino, dipikolino rūgščių ir 3-hidroksipiridino-2-karboksirūgšties, skaidymo keliai. Pusillimonas sp. 5HP ląstelėse pirmą kartą aptikta ir dalinai išgryninta 5- hidroksipikolinato 2-monooksigenazė, katalizuojanti 5-hidroksipiridino-2-karboksirūgšties oksidacinį dekarboksilinimą, susidarant 2,5-dihidroksipiridinui. 5HP bakterijose yra indukuojami trys (3-hidroksipiridino, 5-hidroksipikolino ir nikotino rūgščių) skaidymo keliai, susidarant bendram metabolitui – 2,5-dihidroksipiridinui. Tiriant Sinorhizobium sp. L1 ląstel÷s, buvo nustatyta, kad 3-hidroksipiridino ir nikotino rūgšties skaidymas vyksta skirtingais keliais. 3-Hidroksimetilpiridinas L1 ląstelėse yra oksiduojamas iki nikotino rūgties ir skaidymas vyksta... [toliau žr. visą tekstą]