Pour améliorer la sélectivité cellulaire tumorale et/ou l'efficacité anti-tumorale de la thérapie photodynamique (PDT), des molécules actives (peptides, pseudopeptides, agent alkylant) ont été conjuguées à la molécule photo-activable. Dans une 1ère partie, l'effet vasculaire de la PDT a été favorisé par le ciblage de la vascularisation tumorale de phénotype angiogénique. Un photosensibilisateur de type chlorine a été couplé à un peptide ligand de neuropiline-1 (NRP-1) et a montré son efficacité anti-tumorale in vitro et in vivo en PDT. Cependant, la partie peptidique s'est avérée instable in vivo. Des pseudopeptides modifiés au niveau du site de clivage du peptide initial ont été synthétisés et testés in vitro, conjugués ou non à la chlorine. L'incorporation cellulaire de la chlorine a été améliorée après son couplage aux pseudopeptides. Une technique d'ARN interférence, visant à éteindre l'expression de NRP-1 dans les cellules MDA-MB-231, surexprimant NRP-1, a mis en évidence l'incorporation cellulaire récepteur-dépendante des conjugués et leur sélectivité cellulaire. Les pseudopeptides et conjugués se sont révélés affins pour NRP-1 et plus stables in vivo. Le ruthénium (Ru) s'affiche comme une molécule d'intérêt thérapeutique en oncologie. Dans une 2ème partie, nous avons appréhendé l'intérêt in vivo de coupler cet agent alkylant à des photosensibilisateurs de type porphyrine et chlorine. Les études d'efficacité in vivo sur un modèle de souris nude xénogreffées en ectopique avec des cellules de carcinome oral humain KB, ont été menées par une méthodologie de plans d'expérience. Deux conjugués [Ru(_6-p-PriC6H4Me)(5-(3-pyridyl)-10,15,20-triphenylporphyrin)Cl2, ou Rut1, et Ru4(_6-p-PriC6H4Me)4(5,10,15,20-tetra(3-pyridyl)porphyrin)Cl8, ou Rut4] efficaces in vitro ont été comparés in vivo. Le composé Rut4 est apparu comme le plus efficace. Des études de biodistribution par spectrofluorimétrie fibrée et de pharmacocinétique classique ont montré un intervalle drogue-lumière optimal de 24h. Néanmoins, malgré l'optimisation des modalités thérapeutiques, le couplage du Ru avec une molécule photo-activable (porphyrine ou chlorine) n'a pas conduit à une efficacité anti-tumorale significative in vivo / To improve tumor cells selectivity and/or photodynamic therapy (PDT) anti-tumor efficiency, active molecules (peptides, pseudopeptides, alkylating agents) have been conjugated to the photo-activable molecule. In a first part, vascular effect of PDT has been promoted by targeting the tumor vasculature with angiogenic phenotype. A chlorine-type photosensitizer have been coupled to a neuropilin-1 (NRP-1)-targeting peptide and has shown its in vitro and in vivo anti-tumor efficiency for PDT. However, the peptidic sequence has been degraded in vivo. Clivage site-modified pseudopeptides have been synthesized and tested in vitro, conjugated to TPC or not. Chlorine cellular uptake has been improved after coupling with pseudopeptides. A technique of RNA interference-mediated silencing of NRP-1 in MDA-MB-231, over-expressing NRP-1, has highlighted the receptor-dependent uptake of the conjugates and their cellular selectivity. Pseudopeptides and conjugates have shown their NRP-1 affinity and their in vivo stability. Ruthenium (Ru) is considered as an interest therapeutic molecule in oncology. In a second part, we have studied the in vivo interest of coupling an alkylating agent with porphyrine and chlorine-type photosensitizers. The in vivo efficiency studies on nude mice xenografted ectopically with KB cells have been carried using experimental design approach. Two in vitro efficient conjugates [Ru(_6-p-PriC6H4Me)(5-(3-pyridyl)-10,15,20-triphenylporphyrin)Cl2, or Rut1, and Ru4(_6-p-PriC6H4Me)4(5,10,15,20-tetra(3-pyridyl)porphyrin)Cl8, or Rut4] have been compared in vivo. Rut4 conjugate has appeared to be more efficient than Rut1. Biodistribution studies using fiber spectrofluorimeter and classic pharmacokinetic studies have shown an optimal drug-light interval of 24h. However, after PDT parameters optimization, the Ru coupling with a photo-activable molecule (porphyrin or chlorine) hasn?t shown any significant in vivo anti-tumor efficiency

Dans ce travail de thèse, nous nous focalisons sur le problème de l'intégration d'incertitude à erreurs bornées pour les systèmes dynamiques, dont les entrées et les états initiaux doivent être optimaux afin de réaliser certaines fonctionnalités.Le document comporte 5 chapitres: le premier est une introduction présentant le panorama du travail. Le deuxième chapitre présente les outils de base de l'analyse par intervalle. Le chapitre 3 est dédié à l'estimation d'états et de paramètres. Nous décrivons d'abord une procédure pour résoudre un système d'équations différentielles ordinaires avec l'aide de cet outil. Ainsi, une estimation des états à partir des conditions initiales peut être faite. Les systèmes différentiels considérés dépendent de paramètres qui doivent être estimés. Ce problème inverse pourra être résolu via l'inversion ensembliste. L'approche par intervalle est une procédure déterministe naturelle sans incertitude, tous les résultats obtenus sont garantis. Néanmoins, cette approche n'est pas toujours efficace, ceci est dû au fait que certaines opérations ensemblistes conduisent à des temps de calcul important. Nous présentons quelques techniques, par cela, nous nous plaçons dans un contexte à erreurs bornées permettant d'accélérer cette procédure. Celles-ci utilisent des contracteurs ciblés qui permettent ainsi une réduction de ce temps. Ces algorithmes ont été testés et ont montré leur efficacité sur plusieurs applications: des modèles pharmacocinétiques et un modèle du vol longitudinal d'avion en atmosphère au repos.Le chapitre 4 présente la recherche d'entrées optimales dans le cadre analyse par intervalle, ce qui est une approche originale. Nous avons construit plusieurs critères nouveaux permettant cette recherche. Certains sont intuitifs, d'autres ont nécessité un développement théorique. Ces critères ont été utilisés pour la recherche d'états initiaux optimaux. Des comparaisons ont été faites sur plusieurs applications et l'efficacité de certains critères a été mise en évidence.Dans le chapitre 5, nous appliquons les approches présentées précédemment au diagnostic via l'estimation de paramètres. Nous avons développé un processus complet pour le diagnostic et aussi formulé un processus pour le diagnostic actif avec une application en aéronautique. Le dernier chapitre résume les travaux réalisés dans cette thèse et essaye de donner des perspectives à la recherche.Les algorithmes proposés dans ce travail ont été développés en C++ et utilisent l'environnement du calcul ensembliste. / In this work, we will study the uncertainty integration problem in a bounded error context for the dynamic systems, whose input and the initial state have to be optimized so that some other operation could be more easily and better obtained. This work is consisted of 6 chapters : the chapter 1 is an introduction to the general subject which we will discuss about. The chapter 2 represents the basic tools of interval analysis.The chapter 3 is dedicated to state estimation and parameter estimation. We explain at the first, how to solve the ordinary differential equation using interval analysis, which will be the basic tool for the state estimation problem given the initial condition of studied systems. On the other ride, we will look into the parameter estimation problem using interval analysis too. Based on a simple hypothesis over the uncertain variable, we calculate the system's parameter in a bounded error form, considering the operation of intervals as the operation of sets. Guaranteed results are the advantage of interval analysis, but the big time consumption is still a problem for its popularization in many non linear estimation field. We present our founding techniques to accelerate this time consuming processes, which are called contractor in constraint propagation field. At the end of this chapter, différent examples will be the test proof for our proposed methods.Chapter 4 presents the searching for optimal input in the context of interval analysis, which is an original approach. We have constructed several new criteria allow such searching. Some of them are intuitive, the other need a theoretical proof. These criteria have been used for the search of optimal initial States and le better parameter estimation results. The comparisons are done by using multiple applications and the efficiency is proved by evidence.In chapter 5, we applied the approaches proposed above in diagnosis by state estimation and parameter estimation. We have developed a complete procedure for the diagnosis. The optimal input design has been reconsidered in an active diagnosis context. Both state and parameter estimation are implemented using an aeronautical application in literature.The last chapter given a brief summary over the realized subject, some further research directions are given in the perspective section.All the algorithms are written in C/C++ on a Linux based operation system.