L’évaluation de la bioéquivalence (BE) de formulations génériques (Test) et de marques commerciales (Référence) du dabigatran représente un défi de taille pour les sociétés pharmaceutiques en raison de la grande variabilité intra-individuelle et de la puissante relation concentration-effet du médicament. Soutenu par l'approche de modélisation pharmacocinétique de population (pop-PK), ce projet examine le potentiel d'évaluer la BE, avec des résultats comparables au paradigme actuel de BE, en utilisant un nombre réduit d'échantillons requis. Une étude de BE portant sur deux formulations de dabigatran (Test et Référence), comprenant 16 sujets et incluant 640 concentrations plasmatiques a été utilisée rétrospectivement pour l'analyse pop-PK. Un modèle pop-PK a été développé pour chaque formulation en suivant les techniques de modélisation standards. Des scénarios d'échantillonnage comportant un ensemble décroissant de prélèvements ont été sélectionnés selon une stratégie progressive et prudente basée sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) connues du dabigatran ainsi que de connaissances cliniques acquises. Les modèles pop-PK Test et Référence ont été ajustés à chacun des scénarios d'échantillonnage réduits et leurs profils PK ont été simulés. Ensuite, des tests de BE ont été effectués pour identifier le scénario préservant les conclusions BE obtenues à partir du jeu de données d'origine tout en incluant le nombre minimal de prélèvements. Un modèle à deux compartiments avec élimination de premier ordre et absorption retardée décrivait le mieux les données de concentration plasmatique du dabigatran. Le sexe a été identifié en tant que covariable significative pour la biodisponibilité. Pour les scénarios d'échantillonnage réduit, tous les profils de PK simulés étaient similaires et robustes en termes de valeurs de paramètres PK et de courbes de concentrations, à l'exception des valeurs de Cmax. Les résultats ont également prouvé que le verdict de BE pouvait être maintenu jusqu'à un scénario d'échantillonnage réduit de cinq prélèvements en utilisant les normes et critères de BE réglementaires en vigueur. L’approche de modélisation pop-PK pourrait réduire le nombre d’échantillons utilisés pour l’évaluation de la BE du dabigatran, diminuant donc les coûts des futurs essais de BE cliniques en plus de représenter un bénéfice pour les participants de l’étude. / The bioequivalence (BE) assessment of generic (Test) and brand name (Reference) formulations of dabigatran, a drug with a steep exposure-response relationship exhibiting very high pharmacokinetic (PK) variability, represents an expensive challenge for pharmaceutical companies. Supported by the modeling approach of population pharmacokinetics (pop-PK), the present study investigates the potential of assessing with results comparable to the current BE paradigm BE using a reduced required number of samples. A BE study of two formulations of dabigatran (Test and Reference), comprising 16 subjects and including 640 plasma concentrations, was used retrospectively for the pop-PK analysis. Using standard modeling techniques, a pop-PK model was accordingly developed for each formulation. Sampling scenarios with reduced sampling time points were selected in a progressive and cautious strategy based on dabigatran’s known PK properties and clinical knowledge. The developed pop-PK model of the Reference and Test formulations were refitted on each reduced sampling dataset. All these models were simulated to generate virtual PK profiles for BE purpose. Then, following the standard BE test procedure, the task concluded by identifying the scenario preserving BE conclusions obtained from the original dataset, while including the minimum number of samples. A two-compartment model with first order elimination and a lagged absorption best described the plasma concentration data for dabigatran, and sex was identified as a significant covariate for bioavailability. For the reduced sampling scenarios, all simulated PK profiles were similar to the PK profile generated from the complete sampling in terms of PK parameters values and robustness, except for the Cmax values. The results also proved that the BE verdict could be maintained with a reduced sampling scenario of only five blood samples using the current regulatory BE standards and criteria. The pop-PK modeling approach can be an efficient tool that requires only a reduced number of samplings for the BE assessment of dabigatran, thus can potentially lower the costs in future BE trials and benefit the participants of the study.

Contexte: L’insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome clinique complexe regroupant un large spectre de mécanismes pathologiques qui peuvent altérer le fonctionnement de multiples organes, affectant ainsi la pharmacocinétique (PK) des médicaments. La modélisation pharmacocinétique de population (Pop-PK) consiste à appliquer des modèles non linéaires à effets mixtes dans le but de décrire l’exposition au traitement et quantifier la variabilité au niveau des paramètres PK. Objectif: Ce travail vise à évaluer par approche populationnelle la PK du candesartan en IC et à déterminer les covariables décrivant d’une façon statistiquement et cliniquement significative la variabilité au niveau de la clairance. Méthodes: Les données d’une étude pharmacogénomique ouverte, multicentrique et prospective ont été récupérées pour amorcer notre analyse. Le processus de modélisation et les simulations nécessaires sont réalisés à l’aide du logiciel NONMEM (Nonlinear Mixed Effects Modeling). Les covariables préliminaires ont été sélectionnées par des tests statistiques tels que la régression linéaire et l’ANOVA. Enfin, l’élaboration du modèle final est effectuée en utilisant le processus de sélection séquentielle « forward/backward ». Résultats: Un total de 281 patients caucasiens ont été inclus pour développer le modèle Pop-PK. Les données du candesartan ont été caractérisées par un modèle à un compartiment avec absorption de premier ordre et temps de latence. Le poids, l'âge, la fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type b (NT_proBNP), le débit de filtration glomérulaire (DFG), le diabète, l'utilisation du furosémide et le sexe étaient les covariables sélectionnées préliminairement pour la clairance apparente (CL/F). Le modèle final développé pour la clairance apparente est représenté par l'équation suivante : CL/F (L/h) = 8.63*(Poids/82.45)0.963 * (DFG/74)0.56 * (0.682) Diabète * EXP0.138 Les simulations ont révélé qu'une diminution importante de la clairance orale (diminution de plus que 25 %) est obtenue en combinant les facteurs significatifs retenus dans le modèle final (patients ayant un faible poids corporel avec une insuffisance rénale modérée à sévère et patients diabétiques avec une insuffisance rénale faible à modérée). Nous avons constaté que les patients ayant ces combinaisons dans notre base de données présentaient des concentrations comparables à celles des autres patients malgré qu’ils aient toléré de plus faibles doses pendant la titration. Conclusion: La modélisation PK de population a servi comme une approche efficace pour caractériser la PK du candesartan en IC et pour identifier une sous-population à risque d’une exposition élevée. Le poids, le DFG et le diabète sont des prédicteurs indépendants de la clairance du candesartan en IC. Considérant ces facteurs, une approche plus individualisée de l'administration du candesartan est nécessaire chez les patients atteints d’IC. / Context: Heart failure (HF) is a clinical condition that causes pathological changes all over the body affecting hence the pharmacokinetic of drugs. Population pharmacokinetic modeling (Pop-PK) consists in applying non-linear mixed-effects models to characterize treatment exposure and quantify PK parameters variability. Objective: The aim of this study was to investigate the pharmacokinetic (PK) of candesartan in HF patients while examining statistically and clinically significant covariates on estimated clearance using population pharmacokinetics (Pop-PK) modeling approach. Methods: Data from a prospective, multicenter, open label, pharmacogenomic study were available for this analysis. Modeling and simulations were conducted using Nonlinear Mixed-Effect Modeling software NONMEM. Preliminary selection of covariates was accomplished with statistical tests (linear regression and ANOVA). Final model development was performed using forward/backward selection approach on the preliminarily selected covariates. Results: A total of 281 Caucasian patients were included to develop the Pop-PK model. Candesartan data were characterized by a 1 compartment model with first order absorption and lag time. Weight, age, N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT_proBNP), estimated glomerular filtration rate (eGFR), diabetes, use of furosemide and sex were the preliminarily selected covariates for apparent clearance (CL/F). The final model developed for apparent clearance is represented by the following equation: CL/F (L/h) = 8.63*(Weight/82.45)0.963 * (eGFR/74)0.56 * (0.682) Diabetes * EXP0.138 Simulations revealed that an important decrease in oral clearance (decrease of more than 25%) is obtained with the combination of the significant factors retained in the final model (patients having low weight with moderately to severely impaired renal function and diabetic with mildly to moderately impaired renal function). Patients having these combinations in our database were found to achieve comparable concentrations to the rest of patients despite tolerating only lower doses. Conclusion: Population pharmacokinetic modeling provided an effective approach to characterize the PK of candesartan in HF and to identify a subpopulation at potential risk of high exposure. Weight, eGFR and diabetes are independent predictors of candesartan clearance in patients with HF. Considering these factors, a more individualized approach of candesartan dosing is needed in HF patients.