Les êtres humains et les animaux, principalement ceux habitant le Cercle Arctique, sont constamment exposés à un large éventail de composés chimiques présents dans leur environnement et leur nourriture. Parmi ces polluants, les composés organochlorés sont montrés du doigt depuis quelques décennies comme étant des composés toxiques qui perturbent plusieurs systèmes physiologiques, y compris le système reproducteur. Ces composés se présentent rarement individuellement dans le biote, on les retrouve plutôt sous forme de mixtures complexes, où chaque composé influence les systèmes physiologiques à sa façon, indépendamment ou conjointement avec d’autres composés. Les organochlorés sont présents dans le sang, le lait maternel, le tissu adipeux, les liquides amniotique et séminal, ainsi que dans les fluides ovarien et utérin. C’est dans cette optique que nous avons testé l’hypothèse qu’une mixture d’organochlorés, reconstituée pour imiter celle présente dans la graisse de phoque de l’Arctique que mangent les Inuits du Nunavik, nuit à la compétence à la maturation des gamètes, à la fécondation et au développement in vitro des embryons préimplantatoires, en utilisant l’espèce porcine comme modèle toxicologique pour l’humain. La mixture d’organochlorés a effectivement réduit la compétence à la maturation, fécondation et au développement des ovocytes exposés, ainsi que le développement préimplantatoire des embryons exposés. La fécondation et le développement subséquent ont diminué lors de l’exposition conjointe des gamètes à la mixture. Nous avons aussi utilisé un extrait métabolisé de cette mixture, provenant du sérum de truies préalablement exposées à la mixture originale d’organochlorés, pour vérifier ces mêmes paramètres. L’extrait métabolisé n’a pas eu d’effet sur la maturation des ovocytes, leur compétence à la fécondation et au développement, ou même sur le développement préimplantatoire des embryons exposés. L’extrait métabolisé a par contre réduit l’apoptose des cellules du cumulus. En conclusion, la mixture d’organochlorés, similaire à celle retrouvée dans l’environnement, perturbe les fonctions essentielles des gamètes et des embryons, dommages qui se répercutent sur leurs compétences à la fécondation et au développement. / Human beings and animals, especially those living in the Arctic Circle, are constantly exposed to a wide range of chemical compounds that are present in their environment and food. Among these pollutants, organochlorine compounds are considered as a major group of toxicants that disrupt numerous physiological systems, including the reproductive system. These compounds are rarely present one at a time in the biota; they are mainly present as complex mixtures of different organochlorines, where each compound influences physiological systems in its own way, independently or in concert with other compounds. Organochlorines are present in blood, breast milk, fat tissues, as well as in amniotic, seminal, uterine and ovarian fluids. Therefore, we tested the hypothesis that an organochlorine mixture, reconstituted to mimic that present in the Arctic seal blubber and ingested by the Inuits in Nunavik, disrupts the competence to in vitro maturation, fertilization and development of gametes and embryos, using the pig as a toxicological model for humans. The organochlorine mixture reduced maturation, fertilization and developmental competence of exposed oocytes. It also reduced fertilization and subsequent development of gametes exposed during fertilization, as well as preimplantory development of exposed embryos. We also used a metabolized extract of the same mixture, originating from the serum of sows preexposed to the original organochlorine mixture, to verify the same parameters. The metabolized extract did not reduce oocyte maturation or their competence to fertilization and development; neither did it alter preimplantory development of exposed embryos. Nevertheless, the metabolized extract reduced apoptosis in cumulus cells. In conclusion, the environmentally-relevant organochlorine mixture damages essential functions of gametes and embryos, therefore altering their fertilizing and developmental competence.

L'approche présentement utilisée en évaluation du risque toxicologique est basée sur les tests de toxicité classiques tels que l'observation de signes cliniques visibles ou de pathologies évidentes. Cette approche est efficace pour déterminer les principaux symptômes associés à une exposition au produit de même que pour évaluer les concentrations auxquelles les animaux peuvent être exposés sans présenter d'effets secondaires apparents. Toutefois, elle ne fournit aucune information précise sur le où, le quand et le comment la toxicité apparaît, ni sur les éventuels effets à long terme pour l'individu ou pour sa descendance. Pour pallier ces lacunes, une nouvelle branche de la toxicologie s’est développée, favorisée par l’avancement des technologies : la toxicogénomique. Cette discipline s’intéresse aux impacts globaux d’un produit sur le génome et permet d’obtenir des informations sur les processus moléculaires affectés. La toxicogénomique s’inscrit donc comme une méthode complémentaire aux méthodes de toxicologie classique. L’objectif de cette thèse est de déterminer si l’embryon préimplantatoire porcin est un bon modèle toxicogénomique pour évaluer les sous-produits de la chloration et l’éthanol aux concentrations auxquelles l’humain est exposé quotidiennement. Pour ce faire, nous avons exploré différentes facettes de la toxicogénomique en intégrant la sensibilité de l'embryon préimplantatoire porcin à la puissance des biopuces transcriptomiques et épigénétiques développées dans notre laboratoire. L'avantage du jeune embryon est qu'il a le potentiel d'exprimer l'ensemble des voies de signalisation permettant ainsi de l'utiliser comme modèle pour identifier les modes d'action de produits toxiques chez des individus adultes et dans l'ensemble de ses organes. Le modèle que nous avons développé est donc un système de dépistage toxicogénomique permettant d'identifier les modes d'action de molécules toxiques et de mieux comprendre la façon dont elles induisent leurs effets néfastes sur la santé. Pour confirmer l'efficacité du modèle, nous avons exposé des embryons à de faibles concentrations de sous-produits de la chloration (bromodichlorométhane et acide dichloroacétique) et à de l’éthanol. Les concentrations utilisées correspondent à une exposition réaliste pour l'humain. Les résultats obtenus suggèrent que l’embryon préimplantatoire est vulnérable aux contaminants de son environnement et que les mécanismes adaptatifs qu’il active afin d’assurer sa survie sont compatibles avec les effets secondaires de ces produits chez l’humain exposé in utero. Tous les produits testés ont réduit le taux de survie des embryons et ont modifié leur profil transcriptomique. Toutefois, chaque produit a induit des voies de signalisation différentes, suggérant des modes d’action spécifique pour chaque produit et montrant la plasticité de la réponse embryonnaire. En somme, les résultats présentés dans cette thèse montrent que les mécanismes activés par l'embryon afin de survivre aux assauts des produits toxiques de son environnement nous fournissent des pistes d'explication quant aux modes d'action des molécules. Ces résultats supportent l'idée que les outils de toxicogénomiques combinés à l'utilisation d'un modèle hautement sensible à son environnement devraient être utilisés en évaluation du risque. / The current approach in toxicological risk assessment relies on traditional toxicity testing such as evaluation of clinical signs or pathological changes. This approach effectively provides concentrations to which an animal can be exposed without expecting any adverse outcome. However, it does not provide precise information on where, how and when toxicity occurs, as well as whether any long-term and trans-generational effects that may occur. To address this shortcoming, a new branch of toxicology recently appeared, helped by the development of technology: toxicogenomic. This field of research focuses on the global genome impact of a toxicant and provides information regarding the molecular pathways affected. Thus, toxicogenomic is complementary to classical methods. The objective of this thesis was to demonstrate that the preimplantation porcine embryo is an effective toxicogenomic model to evaluate the chlorination by-products and ethanol at environmentally-relevant concentrations. To conduct our experiments, we integrated the sensitivity of the preimplantation porcine embryo to powerful transcriptomic and epigenomic microarrays developed in our laboratory. The advantage of the early embryo is its capacity to express a plethora of pathways whilst serving as a relevant model for human. The result is a toxicogenomic screening system that better identifies the mode of action of toxicants that induce adverse health outcomes. We exposed embryos to either 0.2% ethanol or chlorination by-products found in drinking water, bromodichloromethane (BDCM) and dichloroacetic acid (DCAA). The concentrations used were similar to human exposure. Our results suggest that the preimplantation embryo is vulnerable to the toxicants present in its environment and that the adaptive mechanisms it activates are compatible with the adverse outcomes observed in human exposed in utero. All tested products induced a decreased in embryonic survival and significant modification in the transcriptomic profile. However, each product induced specific pathways, suggesting a different mode of action and demonstrating the plasticity of the embryonic response. In summary, the results presented in this thesis provide information on the mechanisms activated by the embryo in order to survive following exposure to toxicants and give insight on the mode of action of these molecules. These results support the use of toxicogenomic tools combined to sensitive animal model in risk assessment.