Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Ce mémoire comporte deux études portant sur la biopsie transthoracique à l'aiguille (BTTA) sous guidage échographique. La première étude est une étude de cohorte rétrospective, monocentrique, avec l'objectif d'évaluer les variables cliniques et radiologiques qui influencent la sensibilité et les complications de la BTTA sous guidage échographique. Pour étudier cette question, 488 patients consécutifs ayant subi 528 BTTA sous guidage échographique entre 2008 à 2017 à l'IUCPQ ont été inclus. Les patients inclus avaient une lésion pleurale ou pulmonaire périphérique en contact avec la plèvre. Des 528 BTTA sous guidage échographique, 75% (397/528) des lésions étaient malignes. La sensibilité pour poser le diagnostic d'une lésion maligne était de 72% (285/397). L'analyse multivariée a révélé que la longueur de contact pleural était la seule variable qui influençait la sensibilité (rapport de cote [RC] 1.08 par mm jusqu'à 30 mm). Un pneumothorax est survenu dans 15% (77/528) des BTTA sous guidage échographique. Un drain thoracique a été placé chez 2% des patients (9/528). La longueur de contact pleurale (RC 0.98 par mm ; 95% IC 0.97-0.99 ; p=0.013), la taille de la lésion (RC 0.98 par mm ; 95% IC 0.96-0.99 ; p=0.006) et l'utilisation d'une aiguille-trocart de calibre 18G (RC 0.47 comparé à 20G ; 95% IC 0.26-0.83 ; p=0.010) étaient associés avec une diminution du taux de pneumothorax. Ainsi, la longueur de contact pleural est une variable clé qui influence à la fois la performance et la sécurité de la BTTA sous guidage échographique. La BTTA sous guidage échographique est une procédure efficace et sécuritaire. La deuxième étude est une revue systématique avec méta-analyse portant sur la performance diagnostique et les complications de la BTTA sous guidage échographique. La méta-analyse comporte 83 études représentant 11,722 BTTA sous guidage échographique dans une population de 11,767 patients. La méta-analyse a démontré une sensibilité de 88% et une spécificité de 100%. Des complications sont survenues dans 4% des procédures. Le pneumothorax (3%) était la complication la plus fréquente dont un drain thoracique a été placé dans 0.4% des BTTA / This memoir contains two studies on ultrasound-guided transthoracic needle biopsy (US-TTNB).The first study is a retrospective single-centre study with the aim to identify clinical and imaging variables affecting the sensitivity and complication rate of biopsy US-TTNB for diagnosing pleural and peripheral pulmonary lesions. To study this question, 488 patients underwent a consecutive series of 528 US-TTNB from 2008 through 2017. Included patients had a pleural lesion or a peripheral lung lesion with pleural contact. Of the 528 US-TTNB, 75% (397/528) of the lesions had a final diagnosis of malignancy. Sensitivity of malignancy was 72% (285/397). Multivariate analysis showed that increasing pleural contact length was the only variable associated with increased sensitivity (odds ratio [OR] 1.08 per mm up to 30 mm). Pneumothorax occurred in 15% (77/528) of the US-TTNB which led to a chest tube placement in 2% of all the US-TTNB (9/528). Pneumothorax was associated with lower pleural contact length (OR 0.98 per mm), lower lesion size (OR 0.98 per mm)and the use of 18G core needle (OR 0.47). Pleural contact length is therefore a keyvariable that influenced both performance and security outcomes of US-TTNB. USTTNB is an efficient and safe procedure.The second study is a diagnostic accuracy systematic review with meta-analysis on US-TTNB. The meta-analysis comprised 62 studies which reported an overall 6,815 US-TTNB. The meta-analysis reported a sensitivity of 88% and a specificity of 100%. Complications occur in 4% of the procedures with pneumothorax (3%) being the most frequent leading to a chest tube in 0.4% of the procedures

Lorsqu’une femme est à risque d’accoucher prématurément, des glucocorticoïdes lui seront administrés afin d’accélérer la maturation pulmonaire du bébé. Après la naissance, différents protocoles peuvent être mis en place pour aider l’enfant à respirer dont l’administration du surfactant et la ventilation. Les glucocorticoïdes ont un effet positif sur la maturation pulmonaire. Par contre, ils nuisent au processus de la septation après la naissance. Les glucocorticoïdes retrouvés dans le poumon en développement peuvent provenir de deux sources, soit de la voie classique de la synthèse des glucocorticoïdes par les surrénales, soit des gènes exprimés dans le poumon. Les sites d’expression des gènes codant pour les enzymes de la synthèse des glucocorticoïdes dans le poumon sont inconnus ainsi que le gène de la 20α-hydroxystéroïde déshydrogénase (20α-HSD). Cette dernière inactive le substrat et le produit de la 21-hydroxylase. Des poumons de fœtus de souris au jour de gestation 15,5, 17,5 et 19,5 ainsi que de souriceaux âgés de 0, 5 et 15 jours ont été utilisés pour des hybridations in situ. Cette étude a montré qu’avant la naissance, l’ARNm de la 21-hydroxylase est situé au niveau des cellules épithéliales distales alors que l’ARNm de la 20α-HSD se retrouve plutôt au niveau des capillaires. Les gènes de la 21-hydroxylase et de la 20α-HSD sont exprimés dans les cellules épithéliales proximales ainsi que dans les cellules endothéliales de veines dans la période entourant la naissance. À la fin du stade sacculaire et pendant le stade alvéolaire, le gène de la 21-hydroxylase est exprimé seulement dans les septa et les parois minces tout comme le gène de la 20α-HSD sauf dans le stade alvéolaire où il n’y avait pas de signal significatif. Ainsi, ces résultats suggèrent que la 20α-HSD pourrait participer au contrôle du niveau d’activité de la 21-hydroxylase en modulant la disponibilité de son substrat. / For many years, to reduce the risk of respiratory distress in newborns, antenatal glucocorticoids are administered to the mother about to deliver prematurely to accelerate fetal lung maturation. At birth, surfactant therapy can be used with several assisted ventilation strategies according to the morbidity of the neonate. Postnatal administration of glucocorticoids to the neonate is not recommended as they interfere with organ systems including the lung development process named septation. Previous studies performed in the Dr Tremblay’s laboratory have shown in the whole lung of the mouse: 1) the capability of the fetal lung to express several steroidogenic enzyme genes involved in glucocorticoid synthesis and; 2) the presence of a steroid-metabolizing activity compatible with the regulation of the substrate levels. The major enzymes involved in these processes are the 21-hydroxylase and the 20α-hydroxysteroid dehydrogenase, which are respectively encoded by Cyp21a1 and Akr1c18. The objective of my study was to find the sites of expression for these two genes. To do so, mouse fetal lungs isolated on gestation days 15.5, 17.5, and 19.5, and on postnatal days 0, 5, and 15 days were used for in situ hybridization with 21-hydroxylase and 20α-HSD mRNAs. My results indicate that before birth, 21-hydroxylase mRNA is found in epithelial distal cells whereas the 20α-HSD gene is primarily expressed in capillaries. Around birth, 21-hydroxylase mRNA are associated with the proximal epithelium and endothelial cells of several veins. From the late saccular stage up to the half of the alveolar period, 21-hydroxylase mRNA is only associated with thin walls and septae. The situation was the same for 20α-HSD mRNA except for the alveolar stage during which no signal was detected. These results indicate that the expression profile of these two genes is compatible with the modulation of 21-hydroxylase substrates by the 20α-HSD.

L’immunité pulmonaire est en constant équilibre entre le maintien de l’homéostasie et le développement d’une réponse inflammatoire. Plusieurs acteurs sont impliqués dans cette fine régulation, mais peu d’informations sont disponibles sur les mécanismes qui régulent l’activation de l’un ou l’autre de ces mécanismes. Différentes populations de cellules dendritiques sont activées lors de certaines réponses immunitaires, tandis que les macrophages alvéolaires sont davantage associés au maintien de l’homéostasie. De plus, lorsque l’homéostasie pulmonaire est dérégulée, une réponse inflammatoire exagérée se développe, comme dans le cas de l’asthme allergique. Cette thèse a pour objectif de mettre en lumière des mécanismes impliqués dans l’homéostasie pulmonaire et, plus particulièrement, d’identifier lesquels sont dérégulés dans l’asthme allergique. Nous avons étudié l’activation des différentes populations de cellules dendritiques pulmonaires lors d’une réponse tolérogène et asthmatique. Lors d’une réponse tolérogène, nous avons observé l’activation spécifique des cellules dendritiques myéloïdes de type 2, tandis que la réponse asthmatique est accompagnée d’une augmentation de la maturation des cellules dendritiques myéloïdes de type 1. Par la suite, nous avons investigué l’interaction entre les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques dans l’immunité pulmonaire. Dans cette étude, nous avons démontré que les macrophages alvéolaires naïfs contrôlent la capture de l’allergène par les cellules dendritiques, ce qui contribue au maintien de l’homéostasie pulmonaire. Finalement, nous avons déterminé que l’expression du CD200 (une protéine membranaire immunomodulatrice) présente sur les macrophages alvéolaires est dérégulée dans l’asthme et qu’il est possible d’inhiber certaines étapes de la cascade asthmatique en administrant de CD200 recombinant. À cet effet, l’administration de CD200 interfère avec le développement de l’hyperréactivité bronchique et réduit l’accumulation des cellules dendritiques myéloïdes et des lymphocytes Th2 dans le poumon. En conclusion, cette thèse a fait la lumière sur des mécanismes immunologiques importants pour le maintien de l’homéostasie pulmonaire, en particulier que les macrophages alvéolaires et la voie du CD200 régulent l’activation des cellules dendritiques. / Lung immunity is an ongoing equilibrium between homeostasis and inflammation. Many immune cells are involved in lung homeostasis, but little information is available on the mechanisms that regulate the development of either responses. Studies suggest that subsets of dendritic cells are differentially activated during a tolerogenic and asthmatic response, whereas alveolar macrophages are associated with the preservation of homeostasis. On the other hand, allergic asthma pathogenesis is triggered by the dysregulation of lung immunity. Thus, this thesis aim was to identify mechanisms responsible to maintain lung homeostasis and which ones are dysregulated in asthmatic response. Hence, we investigated the activation of the multiple dendritic cell subsets in a tolerogenic and asthmatic response. The activation of the myeloid dendritic cell subset 2 was associated with tolerance, whereas the asthmatic response was associated with an increased maturation of myeloid dendritic cell subset 1. We subsequently studied the interaction between alveolar macrophages and dendritic cell subsets in lung immunity. This study demonstrated that naïve alveolar macrophages inhibit dendritic cell capture of allergens and migration to the draining lymph nodes, which contributed to the restoration of lung homeostasis. Furthermore, we showed that asthmatic alveolar macrophages expressed less CD200, an immunomodulatory membrane protein, than naïve cells. The administration of a recombinant CD200 protein to asthmatic rats inhibited the development of airway hyperresponsiveness and reduced the accumulation of myeloid dendritic cells and inflammatory Th2 cells in the lungs. In summary, this thesis identified multiple mechanisms that are crucial for lung homeostasis and show that alveolar macrophages and the administration of CD200 inhibit dendritic cell activation.

Le tabagisme demeure le principal contributeur au développement de plusieurs maladies, tel que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La MPOC est caractérisée par un déclin des fonctions pulmonaires progressif et peu réversible associé à une inflammation chronique, surtout neutrophilique. Alors que les neutrophiles sont cruciaux pour la défense de l'hôte, le dogme général stipule que l'inflammation pulmonaire induite par l'exposition à la fumée de cigarette est responsable de la destruction pulmonaire. Toutefois, cette thèse propose que les neutrophiles et les processus de l'immunité innée sont plutôt bénéfiques dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire en contexte tabagique. Premièrement, nous avons évalué le rôle des neutrophiles dans la régulation de l'inflammation et l'homéostasie du surfactant chez des souris exposées à la fumée de cigarette. Puisque le tabagisme endommage le surfactant pulmonaire, nous avons investigué l'internalisation du surfactant par les neutrophiles. En incubant les cellules du lavage bronchoalvéolaire (LBA) avec du surfactant fluorescent ou en administrant du surfactant marqué par voie intranasale chez des souris exposées à la fumée de cigarette, nous avons observé que les neutrophiles internalisent le surfactant in vitro et in vivo. Afin d'explorer l'impact de l'absence des neutrophiles sur la réponse inflammatoire et sur l'homéostasie du surfactant en contexte tabagique, nous avons administré un anticorps qui déplète les neutrophiles (anti-Gr-1 ou anti-Ly6G) chez les souris. Nous avons constaté que les souris déplétées de leurs neutrophiles pendant l'exposition ont des niveaux plus élevés de cytokines inflammatoires et de protéines de surfactant dans le LBA. De plus, leurs macrophages alvéolaires expriment davantage d'ARNm de Mmp12 qui code pour une métalloprotéinase liée à l'emphysème. Nos résultats démontrent que les neutrophiles participent à la clairance du surfactant et semblent jouer un rôle important dans la régulation de la réponse inflammatoire en contexte tabagique. Notre deuxième objectif visait à investiguer l'impact du statut tabagique sur l'efficacité d'un traitement biologique et l'adaptation pulmonaire à la fumée de cigarette. Alors que l'impact du statut tabagique n'est pas toujours considéré dans les études cliniques en MPOC, quelques études ont observé que l'efficacité des traitements biologiques diffère entre les fumeurs actifs et les ex-fumeurs. En utilisant un modèle d'exposition à la fumée de cigarette répétée, nous avons démontré qu'il existe une adaptation pulmonaire à la fumée de cigarette, menant à une diminution de la neutrophilie et des niveaux de cytokines dans le LBA. Toutefois, l'administration d'un anticorps neutralisant l'IL-1α pendant l'exposition interfère avec cette adaptation et décale la réponse inflammatoire suite à une cessation tabagique (recrudescence de la neutrophilie, augmentation des niveaux de cytokines et augmentation de l'expression de Mmp12). À l'inverse, l'administration du même traitement pendant la cessation tabagique améliore ces paramètres. En tout, ces données indiquent que l'inhibition des voies centrales à la réponse inflammatoire, tel qu'avec l'anti-IL-1α, pendant l'exposition interfère avec l'adaptation alors que le traitement pendant la cessation tabagique encourage la résolution et le retour à l'homéostasie. Finalement, nous voulions atténuer l'inflammation pulmonaire sans interférer avec la défense de l'hôte via l'administration d'un peptide antimicrobien en contexte tabagique. Puisque l'inhibition de la réponse inflammatoire peut augmenter la susceptibilité aux infections chez les patients MPOC, nous avons testé l'efficacité du peptide antimicrobien human β-defensin 2 (hBD-2) à moduler la réponse inflammatoire sans interférer avec la clairance bactérienne en contexte tabagique. Chez les souris exposées à la fumée de cigarette, l'administration de l'hBD-2 a diminué la neutrophilie et la signalisation pro-inflammatoire pulmonaire (analyse biopuce). De plus, dans un modèle d'exacerbation où des souris exposées à la fumée de cigarette ont été infectées avec une bactérie, on note une charge bactérienne moins élevée chez les souris traitées avec l'hBD-2 alors que l'infiltration des neutrophiles est aussi diminuée. Ces données suggèrent que l'hBD-2 pourrait être étudié chez les fumeurs et les patients MPOC puisqu'elle module la neutrophilie tout en supportant la défense de l'hôte. En conclusion, les résultats présentés suggèrent fortement que les neutrophiles et l'immunité innée jouent un rôle complexe, mais crucial, dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire en contexte tabagique. Ainsi, dans le développement de thérapie pour la MPOC qui vise la neutrophilie, il faut prendre en considération l'importance des fonctions homéostatiques de l'immunité innée afin de préserver les processus de la défense de l'hôte. / Cigarette smoking remains the major contributor to pulmonary and systemic disease burden worldwide. In particular, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is strongly linked to tobacco smoking and is marked by largely irreversible lung tissue damage and neutrophilic pulmonary inflammation. The general dogma in the field is that inflammatory mediators, reactive oxygen species and proteases secreted by neutrophils during chronic inflammation are at the root of cigarette smoke-induced lung pathology. This thesis argues that neutrophils and the innate immune response play a beneficial role in the maintenance of pulmonary homeostasis during cigarette smoke exposure. Firstly, we sought to evaluate the contribution of neutrophils to pulmonary surfactant and inflammatory homeostasis during cigarette smoke exposure. As phagocytes, we wanted to assess the ability of neutrophils to clear surfactant damaged during cigarette smoke exposure. We treated immune cells from the bronchoalveolar lavage (BAL) fluorescently labeled surfactant or intranasally administered the labeled surfactant in mice and found that neutrophils actively internalize labeled surfactant both in vitro and in vivo in cigarette smoke-exposed mice. Next, we explored the effects of neutrophil depletion on an acute 4-day cigarette smoke exposure model via neutrophil-depleting antibody administration (anti-Ly6G or anti-Gr-1). Neutrophil depletion during cigarette smoking led to dramatically increased pro-inflammatory cytokine and surfactant protein levels in the BAL fluid (BALF). Furthermore, alveolar macrophages expressed elevated levels of Mmp12 mRNA, encoding for a metalloproteinase tightly linked to emphysema. Taken together, these data indicate that neutrophils actively internalize surfactant and seem to play a beneficial role in limiting/resolving the inflammatory response to cigarette smoke exposure. Our second objective was to investigate the impact of treatment timing and smoking status on treatment efficacy in the context of cigarette smoke exposure. Though clinical trials of COPD patients often fail to take smoking status into consideration, some studies have found that the efficacy of biologic treatments and cytokine inhibitors differs greatly based on patient smoking status, favouring either active smokers or ex-smokers. Firstly, we found that repeated exposure to cigarette smoke, where mice were exposed for 2 weeks followed by a 1-week smoking cessation period and then acutely re-exposed for 2 days, led to reduced BAL neutrophilia and cytokine levels compared to mice exposed only for 2 days. Interestingly, we found that administration of anti-IL-1α antibody during cigarette smoke exposure led to delayed inflammation (rebound neutrophilia and increased cytokine levels) as well as elevated Mmp12 expression, while treatment with the same antibody during the smoking cessation period improved these outcomes. These data suggest that neutrophilic inflammation is uncoupled from destructive processes in the lungs and that disruption of the innate immune response via anti-IL-1α during cigarette smoking interferes with pulmonary adaptation; conversely, treatment during smoking cessation effectively hastened inflammatory resolution. Thirdly, we sought to mitigate pulmonary inflammation while supporting host defense during cigarette smoking via treatment with an antimicrobial peptide. Since treatments that mitigate inflammation without interfering with normal host defense would be of great value in COPD, we assessed the effect of the antimicrobial peptide human β-defensin 2 (hBD-2) on the pulmonary response to cigarette smoke exposure. We found that in both acute and chronic mouse models, hBD-2 treatment significantly reduced pulmonary neutrophilia and normalized the expression of several pro-inflammatory signaling pathways in the lungs normally upregulated by cigarette smoke exposure, such as leukocyte migration, as assessed via microarray. To confirm that this reduction in neutrophil count was not associated with increased susceptibility to infection, chronically exposed mice treated with hBD-2 were infected with non-typeable Haemophilus influenzae (NTHi). We found that despite a dramatic reduction in neutrophilia, cigarette smoke-exposed mice administered hBD-2 had reduced bacterial load in the lungs compared to vehicle-treated mice, making it an interesting candidate for future clinical research. In all, the work presented herein strongly suggests that neutrophils and innate immune processes play a crucial role in the maintenance of pulmonary homeostasis during cigarette smoke exposure and that destructive processes in the lungs seem to be uncoupled from pulmonary neutrophilia. Therefore, the development of treatments that specifically target neutrophils should consider the importance of innate immune competence in pulmonary homeostasis and host defense.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Introduction : Le programme d'immunisation contre le SARS-CoV-2, était initialement composé de deux doses de vaccins, et priorisait les groupes à risque élevé de complications de l'infection à COVID-19 tel que les patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Avec l'évolution de la campagne et la recherche active dans le domaine, la campagne de vaccination québécoise a ajouté une dose de rappel en cours d'étude. Les vaccins contre le SARS-CoV-2 à vecteur viral tel que le ChAdox nCoV-19 d'AstraZeneca (Vaxzevria) ou à ARN messager tels que le BNT162b2 de Pfizer-BioNTech (Comirnaty) et le mRNA-1273 de Moderna (Spikevax) visent à générer des anticorps dirigés contre la protéine S (Spike) du virus qui est responsable de l'attachement du virus aux cellules humaines. Bien que plusieurs études d'envergure aient démontré l'efficacité de la vaccination contre la COVID-19 pour la population générale, les patients souffrant de maladie chronique comme MPOC y étaient sous-représentés. Ce manque de données était préoccupant puisque les effets indésirables et la protection n'y étaient pas bien décrits chez cette population à risque des complications sévères d'une infection à SARS-CoV-2. Objectifs : Les objectifs de cette étude étaient de décrire la réponse vaccinale chez les patients MPOC au Québec notamment quant à la sécurité (exacerbations, réactions locales et systémiques), l'efficacité (sérologie des anticorps anti-S pour la vaccination) et le portait de la vaccination (vaccin reçu et la réception ou non d'une 3ᵉ dose). Devis : Compte tenu du peu de données sur le phénomène d'intérêt, un devis d'étude descriptive quantitative de type enquête descriptive longitudinale a été utilisé. Méthodologie : L'échantillonnage a été effectuée de manière non-probabiliste intentionnelle au sein des 415 patients de la clinique MPOC de l'IUCPQ. Sur les 415 patients de la clinique, 407 ont acceptés d'être vaccinés, et 327 ont participé au projet de recherche. Sur les 327 patients de l'étude, 191 ont eu des prélèvements sanguins. La collecte de données a débuté à la fin du mois de février 2021 et s'est terminée au mois de juin 2022. La collecte de données a été effectuée à l'aide de questionnaires téléphoniques standardisés avec des questions directes et à l'aide de prises de sang, de sérologies et d'immunodosage des anticorps dirigés contre la protéine S par chimiluminescence par les machines Abbott et Siemens. Les données ont été analysées de manière bivariée et multivariée, et à l'aide de modèles linéaires mixtes. Ces analyses visaient à déterminer l'influence de différentes variables sur l'intensité de la réponse vaccinale. Résultats : Au terme de la collecte de données, la majorité des deux premières doses de vaccins administrées était composée de deux doses de BNT162b2. La majorité des patients de l'étude (283/312; 90,7%) a reçu une 3ᵉ dose. La majorité des 3ᵉ dose administrées était du mRNA-1273. Plus d'effets indésirables ont été rapportés après la 2ᵉ dose de vaccin. Les plus fréquents effets indésirables observés étaient la douleur au site d'injection chez 47,4% des patients après la 1ᵉʳᵉ dose et 64,5% après la 2ᵉ dose, et la fatigue chez 23,7% des patients après la 1ᵉʳᵉ dose et 34,5% après la 2ᵉ dose. Le risque d'exacerbations était augmenté de manière statistiquement significative dans les 2 semaines suivant la vaccination des doses additionnelles, 2ᵉ et 3ᵉ, lorsque comparé à la première dose. Ce risque montait à 0,2480 exacerbation/patient-année dans les deux semaines après la 1ᵉʳᵉ dose, 0,7439 après la 2ᵉ dose et 0,6999 après la 3ᵉ dose. Concernant l'efficacité des deux premières doses seulement, l'âge supérieur à 70 ans et la réception d'une ou deux doses de vaccins non à ARNm prédisaient des niveaux anticorps anti-S inférieurs, et le sexe féminin et l'utilisation de corticostéroïdes inhalés tendaient à avoir des niveaux d'anticorps plus élevés que les hommes et les non-utilisateurs de corticostéroïdes inhalés, respectivement. La quasi-totalité des patients MPOC (99,7%) ont développé une réponse sérologique dépassant le seuil de protection établi par le fabricant du test utilisé pour le dosage des anticorps après 1 an. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et une histoire d'infection à la COVID-19 semblaient augmenter les niveaux d'anticorps observés tandis qu'un âge supérieur à 70 ans et la réception d'au moins un vaccin non à ARNm semblaient diminuer ces changements. Les autres variables indépendantes observées tel que le sexe, la corticodépendance, le score de Charlson, l'IMC, le statut tabagique, le VEMS, la classification GOLD, le score CAT et l'administration ou non d'une 3ᵉ dose de vaccin n'étaient pas associées à une différence statistiquement significative d'anticorps anti-S au suivi à un an. Conclusion : Bien que la majorité des patients MPOC de l'étude a développé des niveaux d'anticorps suffisant au suivi après la 2ᵉ dose de vaccin et au suivi à 1 an, un âge avancé et/ou supérieur à 70 ans, la réception d'au moins un vaccin non à ARNm et la non-utilisation de corticostéroïdes inhalés étaient associés à une moins bonne réponse sérologique selon les deux études. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue et la douleur au site d'injection, et leur fréquence chez les patients MPOC de cette étude semblaient être moindre que chez le reste de la population âgée de plus de 55 ans présentée dans les études de mRNA-1273 et BNT162b2. Le risque d'exacerbations était augmenté de manière statistiquement significative dans les 2 semaines suivant la vaccination des doses de rappel. Le risque d'exacerbation était supérieur dans les deux semaines suivant l'administration de la 2ᵉ dose de vaccin. / Introduction: The Quebec SARS-Cov-2 vaccination campaign, originally consisting of 2 shots of vaccine, prioritized groups at high risk of developing severe SARS-CoV-2 infection such as elderly people or those suffering from chronic diseases as chronic obstructive pulmonary disease (COPD). With multiple studies published and constant new data brought to light, the campaign recommended a third and booster shot of vaccine while this study was on-going. The vaccines target the spike protein (S-protein), responsible of the attachment of the virus to the human cell, by using viral vector-based vaccine such as AstraZeneca's Vaxzevria, and RNA vaccines such as Pfizer-BioNTech's Comirnaty (BNT162b2) and Moderna's Spikevax (mRNA-1273). The vulnerability of patients with COPD to SARS-CoV-19 makes it important to document the effectiveness and the security of the COVID-19 vaccines. However, data regarding the safety and efficacy of COVID-19 vaccination in patients with COPD patients is lacking. Objectives: This study aims to describe the response to COVID-19 vaccination in patients with COPD by assessing its safety profile (exacerbations, local and systemic side effects) and efficacy (serum anti-S antibodies). Methods: Data collection started in February 2021 and ended in June 2022. Patients were recruited from the IUCPQ COPD clinic having 415 patients. Standardized phone interviews were used to collect information about the safety of the vaccines. Immunization status against SARS-CoV-2 was assessed using a commercially available immunoassay (Siemens, Dimension Vista 1500; COV2T assay) that quantifies IgG and IgM against the spike (S) protein. To differentiate between natural and vaccine-related immunity, an immunoassay (Architect i2000; Abbott system; SARS-CoV-2 IgG assay) measuring IgG directed against nucleocapsid (N) protein was conducted. Statistical analysis was done to identify factors predicting lower serologic responses. Results: The most frequent vaccine combination administered consisted in two shots of BNT162b2. Most patients (90.7%) received three shots of COVID-19 vaccine, the third being mostly mRNA-1273. More adverse effects were reported after the second dose of vaccine than after the first one. The most frequent local and systemic adverse effects reported were pain in 47.4% of the patients and fatigue in 23.7% after the first dose. Pain was observed in 64.5% of the patients and fatigue in 34.5% after the second dose. A higher exacerbation risk was observed in the 2-week period following the booster shots, amounting to 0.7439 exacerbation/patient-year after the second dose and 0.6999 after the third dose compared to 0.2480 exacerbation/patient-year during the 2-week period following the first dose vaccination. When looking at the efficacy of the first two shots only, old age (above 70 years old), and having at least one non-mRNA vaccine predicted lower anti-S antibodies levels, while female sex, and inhaled corticosteroids (ICS) use tended to have higher anti-S antibodies level than males and non-ICS users. Most COPD patients reached the manufacturer's proposed anti-S antibodies threshold indicating immunity one year after the first dose administration. An advanced age (patient aged over 70 years-old) and a combination other than two RNA vaccines were associated to a lower antibody response, while ICS use and a positive history infection to COVID-19 predicted a higher response. The remaining independent variables including sex, corticodependence, Charlson score, BMI, smoking status, FEV1, GOLD classification, CAT score and a third dose administration were not statistically associated with the anti-S protein change in this one-year study. Conclusion: Most patients with COPD involved in this study showed adequate anti-S antibodies levels after the second dose of vaccines and one year after the administration of the first dose. However, being older than 70 years, having at least one non-mRNA vaccine and not using ICS were associated to lower serum anti-S antibodies levels. The most frequent side effects reported by patients with COPD after COVID-19 vaccination were fatigue and pain at the injection site. When compared to general population aged over 55 years old who received mRNA vaccines, the frequencies of these adverse effects were lower in COPD patients. Furthermore, the risk of COPD exacerbation was significantly increased during the 2-week period following the booster shots of vaccine, second and third, being highest after the second shot.

Le tabagisme demeure le principal contributeur au développement de plusieurs maladies, tel que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La MPOC est caractérisée par un déclin des fonctions pulmonaires progressif et peu réversible associé à une inflammation chronique, surtout neutrophilique. Alors que les neutrophiles sont cruciaux pour la défense de l'hôte, le dogme général stipule que l'inflammation pulmonaire induite par l'exposition à la fumée de cigarette est responsable de la destruction pulmonaire. Toutefois, cette thèse propose que les neutrophiles et les processus de l'immunité innée sont plutôt bénéfiques dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire en contexte tabagique. Premièrement, nous avons évalué le rôle des neutrophiles dans la régulation de l'inflammation et l'homéostasie du surfactant chez des souris exposées à la fumée de cigarette. Puisque le tabagisme endommage le surfactant pulmonaire, nous avons investigué l'internalisation du surfactant par les neutrophiles. En incubant les cellules du lavage bronchoalvéolaire (LBA) avec du surfactant fluorescent ou en administrant du surfactant marqué par voie intranasale chez des souris exposées à la fumée de cigarette, nous avons observé que les neutrophiles internalisent le surfactant in vitro et in vivo. Afin d'explorer l'impact de l'absence des neutrophiles sur la réponse inflammatoire et sur l'homéostasie du surfactant en contexte tabagique, nous avons administré un anticorps qui déplète les neutrophiles (anti-Gr-1 ou anti-Ly6G) chez les souris. Nous avons constaté que les souris déplétées de leurs neutrophiles pendant l'exposition ont des niveaux plus élevés de cytokines inflammatoires et de protéines de surfactant dans le LBA. De plus, leurs macrophages alvéolaires expriment davantage d'ARNm de Mmp12 qui code pour une métalloprotéinase liée à l'emphysème. Nos résultats démontrent que les neutrophiles participent à la clairance du surfactant et semblent jouer un rôle important dans la régulation de la réponse inflammatoire en contexte tabagique. Notre deuxième objectif visait à investiguer l'impact du statut tabagique sur l'efficacité d'un traitement biologique et l'adaptation pulmonaire à la fumée de cigarette. Alors que l'impact du statut tabagique n'est pas toujours considéré dans les études cliniques en MPOC, quelques études ont observé que l'efficacité des traitements biologiques diffère entre les fumeurs actifs et les ex-fumeurs. En utilisant un modèle d'exposition à la fumée de cigarette répétée, nous avons démontré qu'il existe une adaptation pulmonaire à la fumée de cigarette, menant à une diminution de la neutrophilie et des niveaux de cytokines dans le LBA. Toutefois, l'administration d'un anticorps neutralisant l'IL-1α pendant l'exposition interfère avec cette adaptation et décale la réponse inflammatoire suite à une cessation tabagique (recrudescence de la neutrophilie, augmentation des niveaux de cytokines et augmentation de l'expression de Mmp12). À l'inverse, l'administration du même traitement pendant la cessation tabagique améliore ces paramètres. En tout, ces données indiquent que l'inhibition des voies centrales à la réponse inflammatoire, tel qu'avec l'anti-IL-1α, pendant l'exposition interfère avec l'adaptation alors que le traitement pendant la cessation tabagique encourage la résolution et le retour à l'homéostasie. Finalement, nous voulions atténuer l'inflammation pulmonaire sans interférer avec la défense de l'hôte via l'administration d'un peptide antimicrobien en contexte tabagique. Puisque l'inhibition de la réponse inflammatoire peut augmenter la susceptibilité aux infections chez les patients MPOC, nous avons testé l'efficacité du peptide antimicrobien human β-defensin 2 (hBD-2) à moduler la réponse inflammatoire sans interférer avec la clairance bactérienne en contexte tabagique. Chez les souris exposées à la fumée de cigarette, l'administration de l'hBD-2 a diminué la neutrophilie et la signalisation pro-inflammatoire pulmonaire (analyse biopuce). De plus, dans un modèle d'exacerbation où des souris exposées à la fumée de cigarette ont été infectées avec une bactérie, on note une charge bactérienne moins élevée chez les souris traitées avec l'hBD-2 alors que l'infiltration des neutrophiles est aussi diminuée. Ces données suggèrent que l'hBD-2 pourrait être étudié chez les fumeurs et les patients MPOC puisqu'elle module la neutrophilie tout en supportant la défense de l'hôte. En conclusion, les résultats présentés suggèrent fortement que les neutrophiles et l'immunité innée jouent un rôle complexe, mais crucial, dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire en contexte tabagique. Ainsi, dans le développement de thérapie pour la MPOC qui vise la neutrophilie, il faut prendre en considération l'importance des fonctions homéostatiques de l'immunité innée afin de préserver les processus de la défense de l'hôte. / Cigarette smoking remains the major contributor to pulmonary and systemic disease burden worldwide. In particular, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is strongly linked to tobacco smoking and is marked by largely irreversible lung tissue damage and neutrophilic pulmonary inflammation. The general dogma in the field is that inflammatory mediators, reactive oxygen species and proteases secreted by neutrophils during chronic inflammation are at the root of cigarette smoke-induced lung pathology. This thesis argues that neutrophils and the innate immune response play a beneficial role in the maintenance of pulmonary homeostasis during cigarette smoke exposure. Firstly, we sought to evaluate the contribution of neutrophils to pulmonary surfactant and inflammatory homeostasis during cigarette smoke exposure. As phagocytes, we wanted to assess the ability of neutrophils to clear surfactant damaged during cigarette smoke exposure. We treated immune cells from the bronchoalveolar lavage (BAL) fluorescently labeled surfactant or intranasally administered the labeled surfactant in mice and found that neutrophils actively internalize labeled surfactant both in vitro and in vivo in cigarette smoke-exposed mice. Next, we explored the effects of neutrophil depletion on an acute 4-day cigarette smoke exposure model via neutrophil-depleting antibody administration (anti-Ly6G or anti-Gr-1). Neutrophil depletion during cigarette smoking led to dramatically increased pro-inflammatory cytokine and surfactant protein levels in the BAL fluid (BALF). Furthermore, alveolar macrophages expressed elevated levels of Mmp12 mRNA, encoding for a metalloproteinase tightly linked to emphysema. Taken together, these data indicate that neutrophils actively internalize surfactant and seem to play a beneficial role in limiting/resolving the inflammatory response to cigarette smoke exposure. Our second objective was to investigate the impact of treatment timing and smoking status on treatment efficacy in the context of cigarette smoke exposure. Though clinical trials of COPD patients often fail to take smoking status into consideration, some studies have found that the efficacy of biologic treatments and cytokine inhibitors differs greatly based on patient smoking status, favouring either active smokers or ex-smokers. Firstly, we found that repeated exposure to cigarette smoke, where mice were exposed for 2 weeks followed by a 1-week smoking cessation period and then acutely re-exposed for 2 days, led to reduced BAL neutrophilia and cytokine levels compared to mice exposed only for 2 days. Interestingly, we found that administration of anti-IL-1α antibody during cigarette smoke exposure led to delayed inflammation (rebound neutrophilia and increased cytokine levels) as well as elevated Mmp12 expression, while treatment with the same antibody during the smoking cessation period improved these outcomes. These data suggest that neutrophilic inflammation is uncoupled from destructive processes in the lungs and that disruption of the innate immune response via anti-IL-1α during cigarette smoking interferes with pulmonary adaptation; conversely, treatment during smoking cessation effectively hastened inflammatory resolution. Thirdly, we sought to mitigate pulmonary inflammation while supporting host defense during cigarette smoking via treatment with an antimicrobial peptide. Since treatments that mitigate inflammation without interfering with normal host defense would be of great value in COPD, we assessed the effect of the antimicrobial peptide human β-defensin 2 (hBD-2) on the pulmonary response to cigarette smoke exposure. We found that in both acute and chronic mouse models, hBD-2 treatment significantly reduced pulmonary neutrophilia and normalized the expression of several pro-inflammatory signaling pathways in the lungs normally upregulated by cigarette smoke exposure, such as leukocyte migration, as assessed via microarray. To confirm that this reduction in neutrophil count was not associated with increased susceptibility to infection, chronically exposed mice treated with hBD-2 were infected with non-typeable Haemophilus influenzae (NTHi). We found that despite a dramatic reduction in neutrophilia, cigarette smoke-exposed mice administered hBD-2 had reduced bacterial load in the lungs compared to vehicle-treated mice, making it an interesting candidate for future clinical research. In all, the work presented herein strongly suggests that neutrophils and innate immune processes play a crucial role in the maintenance of pulmonary homeostasis during cigarette smoke exposure and that destructive processes in the lungs seem to be uncoupled from pulmonary neutrophilia. Therefore, the development of treatments that specifically target neutrophils should consider the importance of innate immune competence in pulmonary homeostasis and host defense.

Raisonnement. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est associée à une atteinte importante de la tolérance à l'effort et de la qualité de vie. Une des interventions les plus efficaces est la réadaptation pulmonaire. L'obésité à des impacts importants sur la physiologie respiratoire et en particulier en présence de MPOC. L'objectif principal des travaux de recherche qui suivent est de caractériser l'impact de l'obésité sur la réadaptation pulmonaire de patients MPOC. Méthodes et résultats. Nous avons étudié une cohorte de patients participant à un programme de réadaptation pulmonaire. Ainsi, il a été possible de déterminer que les patients MPOC obèses avaient une tolérance à la marche réduite. L'amélioration avec la réadaptation était similaire peu importe la présence d'obésité. Conclusion. En reconnaissant les limitations spécifiques de ce groupe, à savoir une limitation à la marche, il sera possible d'améliorer nos interventions thérapeutiques pour arriver à dispenser de meilleurs soins.

Le marché de la cigarette électronique est en constante expansion. La majorité des utilisateurs de cigarette électronique sont également des fumeurs de cigarette de tabac. Un nombre croissant de jeunes commencent à utiliser la cigarette électronique, sans avoir fumé la cigarette de tabac au préalable. Outre le propylène glycol et le glycérol, le liquide de la cigarette électronique peut contenir différentes concentrations de nicotine et se décliner dans près de 15 000 mélanges de saveurs. Le glycérol est un substrat métabolique impliqué dans la production de glucose en période de jeûne, et de lipides en période d'excès de glucides. Les impacts de la cigarette électronique sur la santé restent à déterminer. L'hypothèse générale de cette thèse est que l'utilisation de la cigarette électronique perturbe la biologie pulmonaire et métabolique. Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer les effets de la variation des paramètres physiques de la cigarette électronique ainsi que la composition du liquide de vapotage sur la taille des particules d'aérosols générée. L'extension e-cigarette InExpose (SCIREQ) a été utilisée. Différentes concentrations de nicotine, saveurs et proportions de propylène glycol et glycérol ont été utilisées. La taille des particules des vapeurs de cigarette électronique a été analysée par un Scanning Mobility Particle Sizer spectrometer (SMPS 3080, TSI Inc). Nous avons montré qu'une puissance de la cigarette électronique plus élevée augmente la taille des particules émises. Nous avons également montré qu'une plus grande proportion de glycérol, la présence de nicotine et de vanilline augmente la taille des particules. Ces changements modifient la déposition pulmonaire prédite des particules de cigarette électronique. Le deuxième objectif de cette thèse était d'investiguer les effets pulmonaires de la double exposition aux vapeurs de cigarette électronique et à la fumée de cigarette. L'exposition de souris BALB/c femelles à la fumée de cigarette 3R4F a été effectuée dans un système automatisé de type « whole-body » (SIU24, Promech Lab AB). L'exposition aux vapeurs de cigarette électronique a été réalisée dans un système « whole-body » développé dans notre laboratoire, et en utilisant un liquide de vapotage sans saveurs et sans nicotine. Pour les deux types d'expositions, les souris ont été exposées successivement 2h/jour, 5 jours/semaine pendant 8 semaines. Nous avons montré que les souris exposées aux vapeurs de cigarette électronique et à la fumée de cigarette présentent des changements dans l'expression de gènes impliqués dans la régulation du cycle circadien. Nous avons montré une augmentation de la fréquence des cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, lymphocytes B ainsi que lymphocytes T CD4+ et CD8+ au poumon comparativement aux souris exposées seulement à la fumée de cigarette. L'exposition aux vapeurs de cigarette électronique a également modulé les niveaux d'immunoglobulines dans le lavage bronchoalvéolaire et le sérum. Une augmentation de la résistance des voies aériennes a été observée pour les souris exposées aux vapeurs de cigarette électronique, avec ou sans exposition concomitante à la fumée de cigarette. Le troisième objectif de cette thèse était de caractériser les effets de l'inhalation de vapeurs de glycérol sur le métabolisme énergétique hépatique. Les souris ont été exposées aux vapeurs de glycérol en utilisant notre système d'exposition de type « whole-body ». Des souris C57BL/6 mâles et femelles ont été exposées de manière aigüe pour une exposition de 6h. Bien que des changements mineurs ont été observés suivant l'exposition aigüe, l'exposition aux vapeurs de glycérol semble prévenir les effets métaboliques du jeûne. Par la suite, des souris C57BL/6 mâle et femelle, âgées de 6 ou 12 semaines, ont été exposées 2h/jour, 5 jours/semaine pour 9 semaines. Aucun changement dans le poids ou la composition en tissu adipeux n'a été observé. Nous avons montré une diminution de la tolérance au glucose chez jeunes souris mâle et femelle. Nous avons également observé une augmentation de la concentration hépatique de triglycérides et de phosphatidylcholine chez les souris femelles, sans augmentation chez les souris mâles. Aucun changement dans les marqueurs d'inflammation, de remodelage ou de stress du réticulum endoplasmique n'a été observé dans les tissus hépatiques. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en lumière les effets de la cigarette électronique sur la santé pulmonaire et métabolique. Davantage d'études sur les effets des composantes de la cigarette électronique sont nécessaires afin de caractériser les mécanismes responsables de ces changements. / The electronic cigarette market is in constant expansion. A majority of electronic cigarette users are also tobacco cigarette smokers though an increasing number of young people are starting to use electronic cigarettes without having to smoke tobacco cigarettes first. In addition to propylene glycol and glycerol, vaping liquids in electronic cigarettes contain different concentrations of nicotine and nearly 15,000 flavours are available. Glycerol is a metabolic substrate involved in the production of glucose during fasting and lipids after feeding. The impacts of electronic cigarettes on health remain to be determined. The general hypothesis of this thesis is that the use of electronic cigarettes disrupts lung and metabolic processes. The first objective of this thesis was to evaluate the effects of the variation in the electronic cigarette model as well as the composition of the vaping liquid on the size of the emitted particles generated. Using the InExpose e-cigarette extension (SCIREQ), different concentrations of nicotine, flavours and proportions of propylene glycol and glycerol were assessed. The particle size of electronic cigarette aerosols was analyzed by a Scanning Mobility Particle Sizer spectrometer (SMPS 3080, TSI Inc). We have shown that increasing electronic cigarette power increases the size of the particles emitted. We have also shown that a greater proportion of glycerol or the presence of nicotine and vanillin led to increased particle size. These changes alter the predicted pulmonary deposition of e-cigarette particles. The second objective of this thesis was to investigate the pulmonary effects of dual exposure to electronic cigarette aerosols and cigarette smoke. Exposure of female BALB/c mice to 3R4F cigarette smoke was performed in an automated whole-body system (Promech Lab AB SIU24). Exposure to electronic cigarette aerosols was carried out in a whole-body system developed in our laboratory, using a flavourless and nicotine-free vaping liquid. For both types of exposure, mice were exposed successively 2 hours/day, 5 days/week for 8 weeks. We showed that mice exposed to electronic cigarette aerosols and cigarette smoke exhibit changes in the expression of genes involved in the regulation of the circadian rhythm. We found increases in the frequency of dendritic cells, macrophages, neutrophils, B lymphocytes as well as CD4+ and CD8+ T lymphocytes in lung tissue compared to mice exposed only to cigarette smoke. Exposure to electronic cigarette aerosols also modulated immunoglobulin levels in the bronchoalveolar lavage and serum. An increase in airway resistance was observed in mice exposed to electronic cigarette aerosols, with or without concomitant exposure to cigarette smoke. The third objective of this thesis was to characterize the effects of glycerol vaping liquid aerosol inhalation on energy metabolism. Mice were exposed to glycerol aerosols using our whole-body exposure system. Male and female C57BL/6 mice were acutely exposed for 6 hours. Although only minor changes were observed, acute exposure to glycerol aerosols appears to prevent the metabolic effects of fasting. Separately, male and female C57BL/6 mice of 6- or 12-week-old, were exposed for 2 hours/day, 5 days/week for 9 weeks. No change in weight or body fat composition was observed. We showed decrease glucose tolerance of young male and female mice. We also observed an increase in hepatic triglyceride and phosphatidylcholine concentration in female mice, without effect in male mice. No changes in markers of endoplasmic reticulum stress, inflammation, or remodeling were observed in liver tissue. The work presented in this thesis highlights the effects of electronic cigarettes on lung and metabolic health. More studies on the effects of the components of electronic cigarettes are needed to further characterize the mechanisms involved in these changes.

La tolérance à l'effort résulte de l'interaction de paramètres pulmonaires, cardiovasculaires, musculaires et psychologiques; elle ne peut être prédite avec justesse à partir de mesures au repos. Dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la diminution de la tolérance à l'effort est l'un des symptômes les plus importants et est associé à une mortalité accrue ainsi qu'à une piètre qualité de vie. La mesure de la tolérance à l'effort dans la MPOC peut être influencée par plusieurs facteurs physiologiques, la nature de l'intervention à laquelle est soumise le patient et le choix du test d'effort. Cet ouvrage a comme objectifs d'aborder certains de ces facteurs. Le premier article a démontré que les femmes atteintes de MPOC avaient une tolérance à l'effort, mesurée avec le test d'endurance à charge constante sur ergocycle (CET), inférieure à celle des hommes, et semblaient plus susceptibles à l'hyperinflation dynamique. L'impact de l'obésité en combinaison avec la MPOC a par la suite été étudié; nous avons démontré que les patients MPOC obèses présentaient une susceptibilité similaire à l'hyperinflation dynamique lors d'un CET, qu'ils étaient désavantagés dans leur performance au test de marche de 6 minutes (TM6) et que leurs réponse à la réadaptation pulmonaire n'était pas différente des patients avec un poids normal. Ensuite, nous avons démontré qu'une supplementation antioxydante pouvait potentialiser les effets d'un programme de réadaptation pulmonaire sur la perception de la fatigue. Les deux derniers articles ont adressé l'interprétation des changements induits par la bronchodilatation et la réadaptation pulmonaire. Nous avons déterminé que le CET était plus sensible qu'un TM6 pour détecter les changements induits par la réadaptation pulmonaire. La signification clinique des changements observés au CET a également été établie. De plus, nous avons démontré que les valeurs cliniquement significatives étaient différentes pour le test de marche navette d'endurance selon la nature de l'intervention, soit la bronchodilatation et la réadaptation pulmonaire. En conclusion, plusieurs facteurs intrinsèques (sexe, obésité, stress oxydant) et extrinsèques (choix du test, nature de l'intervention) peuvent influencer le résultat d'une mesure de tolérance à l'effort. Il est donc important de choisir judicieusement l'instrument, en considérant la population cible, les objectifs de l'évaluation et la disponibilité de valeurs cliniquement significatives.

Le marché de la cigarette électronique est en constante expansion. La majorité des utilisateurs de cigarette électronique sont également des fumeurs de cigarette de tabac. Un nombre croissant de jeunes commencent à utiliser la cigarette électronique, sans avoir fumé la cigarette de tabac au préalable. Outre le propylène glycol et le glycérol, le liquide de la cigarette électronique peut contenir différentes concentrations de nicotine et se décliner dans près de 15 000 mélanges de saveurs. Le glycérol est un substrat métabolique impliqué dans la production de glucose en période de jeûne, et de lipides en période d'excès de glucides. Les impacts de la cigarette électronique sur la santé restent à déterminer. L'hypothèse générale de cette thèse est que l'utilisation de la cigarette électronique perturbe la biologie pulmonaire et métabolique. Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer les effets de la variation des paramètres physiques de la cigarette électronique ainsi que la composition du liquide de vapotage sur la taille des particules d'aérosols générée. L'extension e-cigarette InExpose (SCIREQ) a été utilisée. Différentes concentrations de nicotine, saveurs et proportions de propylène glycol et glycérol ont été utilisées. La taille des particules des vapeurs de cigarette électronique a été analysée par un Scanning Mobility Particle Sizer spectrometer (SMPS 3080, TSI Inc). Nous avons montré qu'une puissance de la cigarette électronique plus élevée augmente la taille des particules émises. Nous avons également montré qu'une plus grande proportion de glycérol, la présence de nicotine et de vanilline augmente la taille des particules. Ces changements modifient la déposition pulmonaire prédite des particules de cigarette électronique. Le deuxième objectif de cette thèse était d'investiguer les effets pulmonaires de la double exposition aux vapeurs de cigarette électronique et à la fumée de cigarette. L'exposition de souris BALB/c femelles à la fumée de cigarette 3R4F a été effectuée dans un système automatisé de type « whole-body » (SIU24, Promech Lab AB). L'exposition aux vapeurs de cigarette électronique a été réalisée dans un système « whole-body » développé dans notre laboratoire, et en utilisant un liquide de vapotage sans saveurs et sans nicotine. Pour les deux types d'expositions, les souris ont été exposées successivement 2h/jour, 5 jours/semaine pendant 8 semaines. Nous avons montré que les souris exposées aux vapeurs de cigarette électronique et à la fumée de cigarette présentent des changements dans l'expression de gènes impliqués dans la régulation du cycle circadien. Nous avons montré une augmentation de la fréquence des cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, lymphocytes B ainsi que lymphocytes T CD4+ et CD8+ au poumon comparativement aux souris exposées seulement à la fumée de cigarette. L'exposition aux vapeurs de cigarette électronique a également modulé les niveaux d'immunoglobulines dans le lavage bronchoalvéolaire et le sérum. Une augmentation de la résistance des voies aériennes a été observée pour les souris exposées aux vapeurs de cigarette électronique, avec ou sans exposition concomitante à la fumée de cigarette. Le troisième objectif de cette thèse était de caractériser les effets de l'inhalation de vapeurs de glycérol sur le métabolisme énergétique hépatique. Les souris ont été exposées aux vapeurs de glycérol en utilisant notre système d'exposition de type « whole-body ». Des souris C57BL/6 mâles et femelles ont été exposées de manière aigüe pour une exposition de 6h. Bien que des changements mineurs ont été observés suivant l'exposition aigüe, l'exposition aux vapeurs de glycérol semble prévenir les effets métaboliques du jeûne. Par la suite, des souris C57BL/6 mâle et femelle, âgées de 6 ou 12 semaines, ont été exposées 2h/jour, 5 jours/semaine pour 9 semaines. Aucun changement dans le poids ou la composition en tissu adipeux n'a été observé. Nous avons montré une diminution de la tolérance au glucose chez jeunes souris mâle et femelle. Nous avons également observé une augmentation de la concentration hépatique de triglycérides et de phosphatidylcholine chez les souris femelles, sans augmentation chez les souris mâles. Aucun changement dans les marqueurs d'inflammation, de remodelage ou de stress du réticulum endoplasmique n'a été observé dans les tissus hépatiques. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en lumière les effets de la cigarette électronique sur la santé pulmonaire et métabolique. Davantage d'études sur les effets des composantes de la cigarette électronique sont nécessaires afin de caractériser les mécanismes responsables de ces changements. / The electronic cigarette market is in constant expansion. A majority of electronic cigarette users are also tobacco cigarette smokers though an increasing number of young people are starting to use electronic cigarettes without having to smoke tobacco cigarettes first. In addition to propylene glycol and glycerol, vaping liquids in electronic cigarettes contain different concentrations of nicotine and nearly 15,000 flavours are available. Glycerol is a metabolic substrate involved in the production of glucose during fasting and lipids after feeding. The impacts of electronic cigarettes on health remain to be determined. The general hypothesis of this thesis is that the use of electronic cigarettes disrupts lung and metabolic processes. The first objective of this thesis was to evaluate the effects of the variation in the electronic cigarette model as well as the composition of the vaping liquid on the size of the emitted particles generated. Using the InExpose e-cigarette extension (SCIREQ), different concentrations of nicotine, flavours and proportions of propylene glycol and glycerol were assessed. The particle size of electronic cigarette aerosols was analyzed by a Scanning Mobility Particle Sizer spectrometer (SMPS 3080, TSI Inc). We have shown that increasing electronic cigarette power increases the size of the particles emitted. We have also shown that a greater proportion of glycerol or the presence of nicotine and vanillin led to increased particle size. These changes alter the predicted pulmonary deposition of e-cigarette particles. The second objective of this thesis was to investigate the pulmonary effects of dual exposure to electronic cigarette aerosols and cigarette smoke. Exposure of female BALB/c mice to 3R4F cigarette smoke was performed in an automated whole-body system (Promech Lab AB SIU24). Exposure to electronic cigarette aerosols was carried out in a whole-body system developed in our laboratory, using a flavourless and nicotine-free vaping liquid. For both types of exposure, mice were exposed successively 2 hours/day, 5 days/week for 8 weeks. We showed that mice exposed to electronic cigarette aerosols and cigarette smoke exhibit changes in the expression of genes involved in the regulation of the circadian rhythm. We found increases in the frequency of dendritic cells, macrophages, neutrophils, B lymphocytes as well as CD4+ and CD8+ T lymphocytes in lung tissue compared to mice exposed only to cigarette smoke. Exposure to electronic cigarette aerosols also modulated immunoglobulin levels in the bronchoalveolar lavage and serum. An increase in airway resistance was observed in mice exposed to electronic cigarette aerosols, with or without concomitant exposure to cigarette smoke. The third objective of this thesis was to characterize the effects of glycerol vaping liquid aerosol inhalation on energy metabolism. Mice were exposed to glycerol aerosols using our whole-body exposure system. Male and female C57BL/6 mice were acutely exposed for 6 hours. Although only minor changes were observed, acute exposure to glycerol aerosols appears to prevent the metabolic effects of fasting. Separately, male and female C57BL/6 mice of 6- or 12-week-old, were exposed for 2 hours/day, 5 days/week for 9 weeks. No change in weight or body fat composition was observed. We showed decrease glucose tolerance of young male and female mice. We also observed an increase in hepatic triglyceride and phosphatidylcholine concentration in female mice, without effect in male mice. No changes in markers of endoplasmic reticulum stress, inflammation, or remodeling were observed in liver tissue. The work presented in this thesis highlights the effects of electronic cigarettes on lung and metabolic health. More studies on the effects of the components of electronic cigarettes are needed to further characterize the mechanisms involved in these changes.