Le traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson idiopathique (MPI) repose essentiellement,t sur la restauration de la transmission dopaminergique par la L-Dopa et par les agonistes dopaminergiques (DARAs) agissant sur les récepteurs dopaminergiques de la classe D2R et D3R. Cependant au cours du traitement apparaissent des comportements addictifs (addiction aux médicaments dopaminergiques, hyper-sexualité, addiction aux jeux, addiction aux achats impulsifs...). Ces troubles du comportement impulsifs (TCI) observés chez les patients parkinsoniens traités aux agonistes dopaminergiques ressemblent bien à ceux observés chez les utilisateurs chroniques de drogues d'abus telles que la morphine, les amphétamines ou la cocaïne. [...] Dans le but de comprendre la physiopathologie des manifestations addictives chez le patient parkinsonien, notre étude s'est proposée d'étudier les effets renforçateurs ou motivationnels des agonistes dopaminergiques chez l'animal dont l'ATV postérieur ou antérieure ont été bilatéralement lésés. Les manifestations addictives seront investies en utilisant le test de préférence de place conditionnée (PPC), un paradigme qui étudie l'effet motivationnel / renforçateur des agonistes utilisés. Une particularité de notre étude est qu'elle a été réalisée chez l'animal naïf sans être au préalable sensibilisé à une drogue d'abus. Son intérêt est de montrer l'effet direct des agonistes dopaminergiques sur le comportement recherché. / Néant

La consommation de tabac est un problème majeur de santé publique. La nicotine, principal composant psychoactif du tabac, est tenue pour responsable essentielle de la dépendance tabagique.<br />Nous avons montré, chez le rat, que la nicotine induit une préférence de place conditionnée (PPC) reproductible et durable (pendant au moins 12 semaines), et ceci à très faible dose (0,06 mg/kg), qui est donc perçue comme « plaisante » par les animaux. <br />Le blocage des récepteurs CB1 et α1 adrénergiques s'oppose à la fois à l'établissement et à l'expression à court terme de la PPC induite par la nicotine. En revanche, il n'empêche pas l'expression à long terme de ce comportement, ce qui indique que des changements neuroadaptatifs se mettent en place dans les semaines qui suivent le conditionnement, rendant l'expression à long terme indépendante de la stimulation de ces 2 récepteurs. Ces changements neuroadaptatifs se développent progressivement pendant les 3 semaines post-acquisition et sont sous la dépendance d'endocannabinoïdes. De plus, le conditionnement à la nicotine, avec ou sans rimonabant, ne modifie pas la fonctionnalité des récepteurs CB1, D2 et 5-HT1A dans les structures cérébrales étudiées. Enfin, un déconditionnement actif n'éteint la PPC induite par la nicotine que chez une partie des animaux, et l'administration d'une dose-test de nicotine induit une réactivation de la PPC chez ces rats. Dans leur ensemble, ces données laissent à penser que les récepteurs CB1 et/ou α1 adrénergiques jouent un rôle majeur dans les mécanismes qui sous-tendent les effets plaisants de la nicotine.

Depuis quelques décennies, la consommation de cannabis et son usage thérapeutique sont le sujet de nombreux débats. Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et cette consommation se trouve dix fois plus élevée chez les patients atteints de schizophrénie que dans la population générale. L’hypothèse d’une automédication initialement proposée afin d’expliquer la consommation élevée de cannabis chez les patients atteints de schizophrénie est maintenant remise en question. En effet, les rapports indiquant une aggravation des symptômes plutôt qu’une amélioration suite à une consommation à long terme sont de plus en plus nombreux. Sachant que le cannabis peut induire des effets soit plaisants soit aversifs, la question se pose à savoir si une prédominance de la valence motivationnelle positive ou une diminution de la valence négative du cannabis peut expliquer la consommation élevée parmi les individus ayant un diagnostic de schizophrénie? Bien qu’un grand nombre de recherches pré-cliniques aient été menées chez l’animal normal pour évaluer l’effet motivationnel du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et autres cannabinoïdes synthétiques, aucune n’a abordé cette problématique dans un modèle animal de la schizophrénie. Cette lacune nous a donc amené à étudier la valence motivationnelle du THC et de l’agoniste cannabinoïde WIN55,212-2 (WIN) dans un modèle animal de la schizophrénie: la lésion néonatale de l’hippocampe ventral (NVHL). Dans le premier article, nous présentons les résultats de quatre expériences. Une première avait pour objectif de déterminer si la procédure expérimentale que nous avons utilisée permettait de reproduire des signes distinctifs du modèle animal de la schizophrénie. Par la suite, nous avons évalué i) l’effet d’une dose de WIN sur l’activité locomotrice spontanée et ii) la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg, i.p) et du WIN (1 mg/kg, i.p) chez les rats adolescents (jour post-natal 28-40, PD28-40) et adultes (PD56) au moyen du paradigme de préférence de place conditionnée (PPC). Tel qu’attendu, la réponse locomotrice à l’amphétamine (0.75 et 1.5 mg/kg) chez les rats NVHL adultes était supérieure à celle des rats contrôles (test distinctif du modèle). Le THC a induit une tendance aversive chez les rats contrôles adultes. Enfin, le WIN a stimulé l’activité locomotrice et induit une aversion significative chez les rats adultes NVHL. Dans un deuxième article, nous avons évalué la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg), du WIN (1 et 3 mg/kg) et l’effet de l’amphétamine au moyen du paradigme d’autostimulation électrique intracérébrale (ASI). Les résultats montrent que : i) l’effet amplificateur de l’amphétamine sur l’ASI était de plus courte durée chez les rats NVHL; ii) le THC produit une légère atténuation de la récompense chez les rats contrôles tandis que le WIN a produit une atténuation plus prononcée de la récompense chez les rats NVHL, un effet qui a été bloqué par l’antagoniste aux récepteurs CB1, le AM251 (3 mg/kg). Pour la première fois les résultats suggèrent une altération du système endocannabinoïde dans un modèle animal de la schizophrénie. Ils indiquent qu’une exposition aigüe conduit à une prédominance de la valence négative. Bien qu’en apparente contradiction avec les études cliniques, ces résultats soulignent l’importance du contexte socio-environnemental pour expliquer les effets du cannabis chez les patients. De plus ils encouragent les futures études à évaluer cette valence sur un modèle d’exposition chronique. / Over the past few decades, the cannabis consumption and its therapeutic use have been the subject of many debates. Cannabis is the most widely used illicit drug and among patients with a diagnosis of schizophrenia, its consumption is ten times higher than in the general population. The self-medication hypothesis that has been initially proposed to account for the co-morbidity schizophrenia – cannabis is now questioned on the basis of several reports showing that long term cannabis consumption worsen schizophrenia symptoms in patients. Knowing that cannabis can provoke both rewarding and aversive effects in human and in animal, the following question can be raised: can co-morbidity schizophrenia – cannabis be explained by a salient positive or a blunted negative motivational valence of cannabis? Even though many pre-clinical studies have been carried out in normal animals on the motivational effects of Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) or other synthetic cannabinoids, none has measured these effects in an animal model of schizophrenia. On the basis of this, we undertook a series of studies on the motivational valence of THC and the cannabinoid agonist WIN55,212-2 (WIN) in an animal model of schizophrenia : the neonatal ventral hippocampus lesion (NVHL). In the first report, we present the results of four studies. The first was aimed at showing that the experimental procedures that we used reproduced some abnormal features of the animal model. Then we evaluated i) the effect of WIN (1 mg/kg) on spontaneous locomotor activity and ii) the motivational valence of THC (0.5 mg/kg) and WIN (1 mg/kg) in the young (post-natal day 28-40, PD28-40) and adult (PD56) rats with the conditioned place-preference paradigm (CPP). As expected, amphetamine produced a higher locomotor activity in NVHL rats, an effect observed at PD56 and not at PD35 (NVHL usual test). THC tended to induce an aversion in control rats at PD56 while WIN produced a significant aversion at PD56 in NVHL rats only. We also assessed, in a second report, the valence of THC (0.5 mg/kg) and WIN (1 and 3 mg/kg), and amphetamine (0.75 mg/kg) using the brain stimulation reward paradigm. Results show that i) the enhancement effect of amphetamine on reward was shorter in adult NVHL rats; ii) THC induced a weak reward attenuation in control rats while WIN produced a marked dose-dependent attenuation in NVHL rats; this effect of WIN was blocked by AM251 (3 mg/kg), an antagonist at CB1 receptors. For the first time, these results suggest that the endogenous cannabinoid system is altered in this animal model of schizophrenia. They indicate that an acute exposure leads to a predominance of negative valence. Even if this seems contradictory with clinical studies, these results highlight the interconnection between the drug and the socio-environment aspects. In addition, they encourage future studies to evaluate this valence on a chronic exposure paradigm with this animal model of schizophrenia.