En dehors de l'hypothèse de la cascade amyloïde qui domine l'activité de recherche liée à la maladie d'Alzheimer, d'autres hypothèses ont été proposées pour expliquer la pathogénie de la maladie. Parmi celles-ci, le stress oxydant, le dysfonctionnement mitochondrial ou encore l'altération cholinergique ont été suggérés car ils sont à la base des mécanismes qui apparaissent précocement et contribuent de façon importante à la physiopathologie de la maladie. Notre projet propose d'étudier ces facteurs à travers une évaluation phénotypique histopathologique et neurochimique dans deux mutations du gène PS-1 (souris PS1/A246E et PS1/I213T) caractérisées par une surexpression du peptide Aß-42 sans amyloïdose et des troubles comportementaux peu sévères mimant des stades précoces de la maladie. Une évaluation des bases d'ADN oxydées a permis la mise en évidence d'un dommage oxydatif précoce dans des régions variées pour lesquelles le taux de peptide Aß est généralement augmenté. Des cartographies cérébrales des activités de la cytochrome oxydase et de l'acétylcholinestérase ont servi respectivement à l'étude de la fonction métabolique neuronale et de l'innervation cholinergique. Les modifications d'activité métabolique obtenues ne signent pas d'altération intrinsèque de la cytochrome oxydase mais témoignent de phénomènes compensatoires indépendants du dommage oxydatif tissulaire. Les perturbations cholinergiques sont importantes dans les deux mutations impliquant les circuits d'activation de l'attention et de la mémorisation. / In addition to the amyloid cascade hypothesis, predominant in Alzheimer's disease research, other hypotheses have been proposed to explain its pathogenesis. Among those, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and cholinergic alterations were suggested, based on early onset signs contributing in an important way to the physiopathology. Our project studied these factors via phenotypic evaluation in the context of histopathology and neurochemistry in two PS-1 mutations: PS1/A246E transgenic and PS1/I213T knock-in mice, characterized by overexpressed Aß-42 peptide without amyloidosis, together with mild behavioral impairments mimicking early onset Alzheimer's disease. Both mutants showed oxidative damage, as measured by DNA oxidation in regions with increased Aß. Brain regional cartographies of cytochrome oxidase and acetylcholinesterase reflected respectively neuronal metabolism and cholinergic innervation. There was no intrinsic modulation of cytochrome oxidase but rather compensatory phenomena independent of oxidative damage. Cholinergic alterations were important in each mutation, particularly in circuits associated with selective attention and memory.

Le réticulum endoplasmique (RE) joue un rôle majeur dans la conformation des protéines. L’accumulation de protéines non- ou mal-conformées dans le RE induit un stress qui peut être résolu par la réponse aux protéines mal-conformées (UPR). Un stress chronique du RE entraine une apoptose dépendante de l’UPR et se traduit par un déséquilibre de l’homéostasie tissulaire. Bien que l’apoptose dépendante d’un stress du RE soit observée et à l’origine d’un grand nombre de maladies humaines, les mécanismes pro-apoptotiques ainsi que ceux favorisant l’homéostasie tissulaire en réponse à un stress chronique du RE restent à ce jour méconnus. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de ces mécanismes grâce à un nouveau modèle d’induction de stress du RE chez la drosophile basé sur la surexpression de la préséniline. L’apoptose observée dans ce modèle dépend d’une répression au moins transcriptionnelle du gène anti-apoptotique diap1 par la branche PERK/ATF4 de l’UPR, alors que les voies pro-apoptotiques classiquement impliquées dans l’apoptose en réponse à un stress du RE chez les mammifères ne semblent pas être impliquées. Par ailleurs, la branche PERK/ATF4 active la voie JNK par l’intermédiaire de la petite GTPase Rac1 et de la MAP3K Slipper qui sont activées dans les cellules apoptotiques. Cette activation aboutit à l’expression de Dilp8, un peptide ressemblant à l’insuline qui cause un retard de développement et permet ainsi de remplacer partiellement les cellules éliminées par apoptose. Dans notre modèle, les mécanismes classiquement décrits dans le maintien de l’homéostasie tissulaire chez la drosophile tels que la prolifération compensatoire ou la réparation des tissus ne semblent pas avoir de rôle majeur. Ces résultats établissent, une nouvelle voie qui participe à l’homéostasie tissulaire dans un nouveau modèle de stress chronique du RE / The Endoplasmic Reticulum (ER) plays a major role in protein folding. The accumulation of unfolded proteins in the ER induces a stress which can be resolved by the Unfolded Protein Response (UPR). The chronicity of ER-stress leads to UPR-induced apoptosis and in turn to an unbalance of tissue homeostasis. Although ER stress-dependent apoptosis is observed in a great number of devastating human diseases, how cells activate apoptosis and promote tissue homeostasis after chronic ER-stress remains poorly understood. During my thesis we have established of a novel model of chronic ER-stress using the Drosophila wing imaginal disc as a model system. We have validated that Presenilin (Psn) overexpression induces chronic ER-stress in Drosophila associated to a PERK/ATF4-dependent apoptosis requiring the down-regulation of the anti-apoptotic diap1 gene. Interestingly, the classical pro-apoptotic pathways described in mammals do not seem implicated in Psn-overexpression-dependent apoptosis. PERK/ATF4 also activated the JNK pathway through the small GTPase Rac1 and the MAP3K Slipper activation in apoptotic cells, leading to the expression of Dilp8. This insulin-like peptide caused a developmental delay, which partially allowed the replacement of apoptotic cells. The other mechanisms involved in tissue homeostasis in Drosophila, i.e. compensatory homeostasis and wound healing, do not seem to have a major role in our model. These results establish a new pathway that participates in tissue homeostasis thanks to a novel chronic Drosophila ER stress model