Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le diabète de type 2 (DT2) est une pathologie plus fréquente dans les départements d'outre-mer qu'en France métropolitaine. Ce constat serait d'autant plus vrai dans les quartiers vulnérables ultra-marins présentant une population exposée de surcroît à des déterminants sociaux qui favorisent la survenue de cette maladie, notamment l'accès réduit au système de santé. Ainsi, dans ce cadre de travail, la modification des comportements pour la réduction des facteurs de risque selon une approche de prévention primaire dans un quartier vulnérable, serait une stratégie d'action appropriée pour améliorer la santé de la population locale. Afin de tester cette hypothèse, nous avons évalué l'effet à long terme d'une intervention sur le mode de vie réalisée en 2001-2003 pour réduire le risque de DT2 par la perte de poids, chez 445 sujets non diabétiques à risque, en surpoids ou obèses, âgés de 18-40 ans, vivant dans deux quartiers vulnérables de la Réunion. Neuf ans après l'inclusion dans l'essai d'intervention, le suivi des participants montrait une diminution du niveau d'adiposité dans le groupe intervention comparativement au groupe témoin. Ces résultats suggèrent que l'initiation de modifications comportementales sur l'alimentation et l'activité physique associée aux pratiques communautaires autour de la santé et à l'amélioration de l'accès à la prévention en proximité, dans un contexte et un environnement " obésogènes ", présenteraient un bénéfice en santé à long terme. Suite à cette étude épidémiologique portant sur la validation d'un modèle de prévention primaire destiné à la population réunionnaise défavorisée, nous nous sommes intéressés à la problématique de la transférabilité de ce type d'intervention. Les interventions de santé publique sont des " boîtes noires " difficiles à décrire, à évaluer et à transférer. Elles ne peuvent être reproduites en l'état dans un nouveau contexte d'implémentation au risque de ne plus être efficaces et de ne pas savoir pourquoi. Ainsi, dans ce cadre de travail, il serait utile de dégager les processus théoriques " standardisables par fonction " potentiellement transférables de l'intervention (les fonctions clés) des activités concrètes implémentées sur le terrain dépendantes du contexte, et d'identifier les éléments contextuels signifiants pouvant modifier l'intervention. La construction du modèle fonctions clés / implémentation / contexte (FIC) et l'explicitation du modèle de causalité du programme de prévention, selon une approche rétrospective, collaborative entre porteur de projet, acteur de terrain et chercheurs de différentes disciplines, a permis de mieux décrire l'intervention étudiée, d'analyser sa transférabilité et de discuter son évaluation. Cette intervention sur le mode de vie comprenait treize fonctions clés réparties selon trois stratégies d'action visant la réduction des inégalités sociales de santé (renforcement des individus, renforcement de la communauté, amélioration des conditions de vie) et six objectifs spécifiques sous-jacents. Le modèle de causalité impliquait des déterminants individuels, méso-sociaux et environnementaux de la santé. L'analyse des modalités du transfert du programme vers un autre quartier vulnérable de la Réunion en 2004, a montré que : des fonctions clés, des modalités d'implémentation et des éléments contextuels étaient possiblement engagés dans la transférabilité de cette intervention. Un élargissement des méthodes de recherche concernant la population, les indicateurs de résultats et les analyses de données, serait nécessaire pour mieux évaluer l'impact de ce type d'intervention dans le réseau social du quartier. / Type 2 diabetes (T2D) is more prevalent in the French overseas territories than it is in mainland France. This observation is even more valid with respect to the disadvantaged neighbourhoods of overseas territories. Indeed, the population in these neighbourhoods is exposed to social determinants that favour the onset of T2D, including lower access to health care. In this context, we put forward the hypothesis that improvements in behaviour for risk factor reduction according to a primary prevention approach within a vulnerable neighbourhood constitute an appropriate strategy for ameliorating the health of the local population. In order to test this hypothesis, we evaluated the long-term effectiveness of a lifestyle intervention conducted in 2001-2003 and aimed at reducing the risk of T2D through weight loss in 445 high-risk non-diabetic overweight or obese subjects aged 18-40 years and living in two disadvantaged neighbourhoods of Reunion Island. Nine years after the inclusion in the intervention control trial, the follow-up of participants revealed a reduction in adiposity levels in the intervention group compared with the control group. This suggests that the initiation of changes in diet and physical activity combined with community health practices and improving prevention access within district present long-term health benefits in a context where "obesogenic" environmental and living conditions prevail. Following this epidemiological study focused on the validation of a primary preventive model for the vulnerable populations of Reunion Island, we examined the transferability of this type of intervention. Public health interventions constitute "black boxes" that are difficult to describe, evaluate and transfer. An intervention cannot be transferred as a whole to a new implementation context, as this could lead to a lack of reproducibility that would be impossible to explain. In this perspective, it seems useful to separate the intervention's "standardisable by function" and potentially transferable theoretical processes (the key functions) from the concrete and context-dependent activities implemented in the field, as well as to identify the significant contextual elements that may alter the intervention. The construction of the key functions/implementation/context model (FIC) and the clarification of the causality model of the prevention program - based on a retrospective collaborative approach that involved a project leader, field worker and researchers from several disciplines - enabled us to better describe the studied intervention, to analyse its transferability, and to discuss its evaluation. This lifestyle intervention was composed of thirteen key functions distributed into three action strategies aimed at reducing social inequalities (strengthening individuals, strengthening communities, improving living conditions) and six specific underlying goals. The causality model included individual, meso-social and environmental health determinants. In 2004, the program was transferred to another vulnerable neighbourhood of Reunion Island. The analysis of the program transfer shows that some of the key functions, modalities of implementation and contextual elements were potentially involved in the transferability of this intervention. A wider range of result indicators, data analyses, and population research methods may be needed to improve the evaluation of the intervention's impact in the neighbourhood's social network.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique affectant 3 millions de canadiens. Une augmentation progressive de la résistance à l'insuline (RI) et de la sécrétion d'insuline est observée chez des sujets normoglycémiques bien avant la survenue du DT2. La moindre fonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale dans le développement du DT2 car elle accroît le flux d'acides gras vers les tissus périphériques, y induisant la RI, l'hyperinsulinémie et l’inflammation chronique. Durant ma maîtrise, nous avions démontré que les lipoprotéines de basses densité (LDL) natifs réduisent la différentiation et la fonction des adipocytes et induisent la dysfonction du TAB humain. De plus, nous avions montré qu'un taux plasmatique élevé d'apolipoprotéine B (apoB), indiquant un nombre élevé d'apoB-lipoprotéines dont principalement les LDL, est associé à la RI, la sécrétion d'insuline gluco-stimulée (SIGS) élevée, la clairance plasmatique retardée des gras alimentaires et la moindre fonction du TAB chez 81 sujets obèses non diabétiques. Afin de déterminer si l'apoB plasmatique permet aussi d'identifier les sujets obèses répondant le mieux à une diète hypocalorique en termes de réduction des facteurs de risque du DT2, nous avons testé l'effet d'une intervention hypocalorique de six mois. Parmis 59 sujets qui ont terminés l’intervention, nous avons mesuré une diminution de la SIGS et une amélioration de la fonction du TAB seulement chez les sujets avec apoB plasmatique élevée. Toutefois, les mécanismes de ces effets délétères possibles des apoB-lipoprotéines n'avaient pas été explorés. Des évidences suggèrent que l'activation chronique de l'inflammasome Nucleotide- binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3 (NLRP3) et la sécrétion d'interleukine-1b (IL-1b) promeuvent la dysfonction du TAB et la RI systémique. Cependant, les signaux métaboliques induisant l'inflammasome NLRP3 dans le TAB humain sont inconnus. Afin de tester si l'activation de l'inflammasome NLRP3/système IL-1b participe au mécanisme précédemment identifié liant les apoB-lipoprotéines et les facteurs de risque du DT2, nous avons investigué l'association et l'effet direct des apoB-lipoprotéines sur le système IL-1b. Nous avons démontré chez 81 sujets obèses non-diabétiques que les individus avec apoB plasmatique élevée montrent un taux élevé d'antagoniste du récepteur à l'IL-1 (IL-1Ra) plasmatique, un marqueur de l'activation systémique de la voie IL-1b. Aussi, les associations entre l'apoB plasmatique élevée et la RI et SIGS étaient statistiquement dépendantes des niveaux d'IL-1Ra plasmatique. Dans une autre population de 32 sujets, nous avons démontrés que ceux avec apoB plasmatique élevée ont une sécrétion augmentée d'IL-1b par le TAB ex vivo. Les relations entre l'apoB plasmatique, la clairance plasmatique retardée des gras alimentaires et la sécrétion de C-peptide glucostimulée étaient statistiquement dépendantes de la sécrétion d'IL- 1b du TAB. Puis, les LDL natifs ajoutés au TAB ex vivo induisaient la sécrétion d'IL-1b, y agissant en tant que signaux d'amorçage (1er signal de l'inflammasome NLRP3/système IL-1b). En conclusion, ces résultats suggèrent que les LDL natifs, forme principale d'apoB- lipoprotéines, régulent positivement l'inflammasome NLRP3 du TAB humain. Ceci pourrait expliquer la dysfonction du TAB, l'hyperinsulinémie et l'incidence élevée du DT2 présents chez les sujets avec apoB plasmatique élevée. En outre, ils suggèrent que l'apoB plasmatique élevée pourrait être un biomarqueur permettant d'identifier les sujets obèses qui répondraient le mieux à la diète hypocalorique afin de réduire le risque de DT2. / Type 2 diabetes (T2D) is chronic disease affecting 3 million Canadians and a new case is diagnosed every 3 minutes in Canada. Long before the onset of T2D, a progressive increase in insulin resistance (IR) and insulin secretion is observed in normoglycemic subjects. A decreased white adipose tissue (WAT) function is central to the development of T2D as it promotes an increased fatty acid flux to peripheral tissues, inducing IR, hyperinsulinemia and chronic inflammation. During my MSc, we reported that low density lipoproteins (LDL) reduce the differentiation and function of adipocytes and induce the dysfunction of human WAT. Moreover, we showed that elevated plasma apolipoprotein B (apoB), indicating high numbers of circulating apoB-lipoproteins mainly in the form of LDL, is associated to IR, elevated glucose-induced insulin secretion (GIIS), delayed postprandial plasma clarance of fat and reduced WAT function in 81 non-diabetic obese subjects. To explore whether apoB also identifies obese subjects who best respond to weight loss to reduce risk factors for T2D, we tested the effect of a 6 months hypocaloric diet. We showed in the 59 completers of the hypocaloric intervention that the decrease in GIIS and increase in WAT function were significant in subjects with high plasma apoB but not in subjects with low plasma apoB. However, the mechanism underlying the negative effects apoB-lipoproteins was yet unexplored. Chronic activation of the Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3 (NLRP3) inflammasome and secretion of interleukin-1b (IL-1b) promote WAT dysfunction and systemic IR. However, endogenous metabolic signals that induce the activation of WAT NLRP3 inflammasome are unknown. To test if the activation of the NLRP3 inflammasome/ IL-1b system is an underlying mechanism linking apoB- lipoproteins to risk factors for T2D, we examined the association and direct effect of apoB- lipoproteins on the IL-1b system. We observed in our cohort of 81 non-diabetic obese subects that subjects with high plasma apoB have higher plasma IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), which is an marker of systemic activation of the Il-1b pathway. Furthermore, the associations between high plasma apoB and IR and GIIS were statistically dependent on plasma IL-1Ra. Additionnaly, in a separate population of 32 subjects, we demonstrated that subjects with high plasma apoB have higher ex vivo WAT IL-1b secretion. The relation between plasma apoB and delayed postprandial plasma fat clearance and elevated glucose-induced C-peptide secretion were statistically dependent on WAT IL-1b secretion. Finally, native LDLs directly induce IL- 1b secretion from ex vivo WAT, acting primarily as priming signals (i.e. the first signal leading to activation of the NLRP3 inflammasome/ IL-1b system). In conclusion, the findings from this thesis suggest that native LDL, the main form of apoB-lipoproteins, upregulate human WAT NLRP3 inflammasome. This may explain WAT dysfunction, hyperinsulinemia and higher incidence of T2D in subjects with high plasma apoB. Moreover, they suggest that high apoB may serve as biomarker to identify obese subjects who best respond to a hypocaloric-intervention to reduce the risk of T2D.