Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:29Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-08-08Bitstream added on 2014-06-13T19:23:28Z : No. of bitstreams: 1 silva_ata_dr_arafcf.pdf: 3958345 bytes, checksum: 6d80375ad8094ebf62f8c7c4ac0cc406 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O Helicobacter pylori é uma bactéria de distribuição mundial e estima-se que 50% ou mais da população mundial já está infectada por este microrganismo, sendo uma das infecções mais comuns do mundo. A infecção pelo H. pylori está associada a maioria dos casos de gastrite crônica, úlceras (gástrica e duodenal) e câncer gástrico, sendo crescente o número de novas cepas resistentes. Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos indesejáveis é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes incluindo de H. pylori. Dentre tais compostos encontram-se os derivados nitroimidazólicos (metronidazol e secnidazol), antimicrobianos de amplo espectro, muito utilizados no mercado brasileiro inclusive para o tratamento dessas infecções. Sendo assim, o desenvolvimento de novos fármacos por meio de síntese orgânica, modificando a estrutura molecular dos mesmos com base em alvos celulares específicos, pode resultar na: melhora das propriedades farmacológicas e redução da toxicidade dos novos compostos. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter derivados de metronidazol, secnidazol e tiouréia, com atividade contra o Helicobacter pylori. Para tanto foram sintetizados os compostos: monosuccinato de metronidazol, (S1) ácido 4-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-4-oxobutanóico; (S2) ácido {2-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-2-oxoetóxi} acético; (S3) ácido 5-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-5-oxopentanóico; e (MST) ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. Os resultados dos ensaios “in vivo”... / The Helicobacter pylori is a bacteria of world distribution and it is considered that 50% or more of the world population it is already infected by this microrganism, being one of the infections more common of the world. The H. pylori infection is associated with most of the cases of chronic gastritis, gastric ulcers, duodenal ulcers and gastric cancer, being growing the number of new resistant strain. In therapeutics, each drug produces a series of effects, being usually, just an associate to the primary objective of the phamacotherapy and all the secondary effects referred as undesirable. To nitrogroups componds, one of these effects is the mutagenicity, which is related with genesis of the metaplasias, carcinomas and in the promotion of the appearance of resistant bacterial strain including H. pylori. Between such compounds are the nitroimidazoles (metronidazole and secnidazole), antimicrobial of wide spectrum, broadly used in the Brazilian market for the treatment of those infections. Being like this, the development of new antimicrobial agents by means of organic synthesis, modifying the molecular structure of the same ones with base in specific cellular target, can result in the: improvement of the pharmacology properties and toxicity reduction of the new compounds. In that sense, the objective of this study went obtain compounds starting from metronidazole, secnidazole and thiouréia, with activity against the Helicobacter pylori. For so much the compositions were synthesized: metronidazole monossuccinate, (S1) 4-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-4-oxobutanoic acid; (S2) {2-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethoxy}acetic acid; (S3) 5-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-5-oxopentanoic acid; and (MST) acid 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. The results of the in vivo assay ...(Complete abstract click electronic access below)

Resumo: O Helicobacter pylori é uma bactéria de distribuição mundial e estima-se que 50% ou mais da população mundial já está infectada por este microrganismo, sendo uma das infecções mais comuns do mundo. A infecção pelo H. pylori está associada a maioria dos casos de gastrite crônica, úlceras (gástrica e duodenal) e câncer gástrico, sendo crescente o número de novas cepas resistentes. Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos indesejáveis é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes incluindo de H. pylori. Dentre tais compostos encontram-se os derivados nitroimidazólicos (metronidazol e secnidazol), antimicrobianos de amplo espectro, muito utilizados no mercado brasileiro inclusive para o tratamento dessas infecções. Sendo assim, o desenvolvimento de novos fármacos por meio de síntese orgânica, modificando a estrutura molecular dos mesmos com base em alvos celulares específicos, pode resultar na: melhora das propriedades farmacológicas e redução da toxicidade dos novos compostos. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter derivados de metronidazol, secnidazol e tiouréia, com atividade contra o Helicobacter pylori. Para tanto foram sintetizados os compostos: monosuccinato de metronidazol, (S1) ácido 4-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-4-oxobutanóico; (S2) ácido {2-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-2-oxoetóxi} acético; (S3) ácido 5-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-5-oxopentanóico; e (MST) ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. Os resultados dos ensaios "in vivo" ...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The Helicobacter pylori is a bacteria of world distribution and it is considered that 50% or more of the world population it is already infected by this microrganism, being one of the infections more common of the world. The H. pylori infection is associated with most of the cases of chronic gastritis, gastric ulcers, duodenal ulcers and gastric cancer, being growing the number of new resistant strain. In therapeutics, each drug produces a series of effects, being usually, just an associate to the primary objective of the phamacotherapy and all the secondary effects referred as undesirable. To nitrogroups componds, one of these effects is the mutagenicity, which is related with genesis of the metaplasias, carcinomas and in the promotion of the appearance of resistant bacterial strain including H. pylori. Between such compounds are the nitroimidazoles (metronidazole and secnidazole), antimicrobial of wide spectrum, broadly used in the Brazilian market for the treatment of those infections. Being like this, the development of new antimicrobial agents by means of organic synthesis, modifying the molecular structure of the same ones with base in specific cellular target, can result in the: improvement of the pharmacology properties and toxicity reduction of the new compounds. In that sense, the objective of this study went obtain compounds starting from metronidazole, secnidazole and thiouréia, with activity against the Helicobacter pylori. For so much the compositions were synthesized: metronidazole monossuccinate, (S1) 4-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-4-oxobutanoic acid; (S2) {2-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethoxy}acetic acid; (S3) 5-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-5-oxopentanoic acid; and (MST) acid 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. The results of the "in vivo" assay ...(Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Chung Man Chin / Coorientador: Taís Maria Bauab / Banca: Adelia Emilia de Almeida / Banca: Clarice Queico Fujimura Leite / Banca: Antonio Gilberto Ferreira / Banca: Carlos Henrique Gomes Martins / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-06-05Bitstream added on 2014-06-13T20:59:18Z : No. of bitstreams: 1 melo_mff_me_arafcf.pdf: 1115008 bytes, checksum: 9a5a596fd14f6e615ac5cc20ccd8fe88 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doença de Chagas representa um dos mais sérios problemas médico-sanitários da América Latina. Nos 21 países endêmicos, estima-se que 18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e cem milhões estão sob risco. No Brasil apenas o benznidazol está disponível para o tratamento apresentando alta incidência de efeitos adversos e ineficácia na fase crônica da doença. O desenvolvimento de fármacos mais eficazes e com menor toxicidade contra a doença de Chagas é necessário, e para tal é importante o conhecimento dos alvos terapêuticos para o planejamento racional por novos compostos. Estudos demostraram que a tripanotiona redutase (TR) é a enzima chave do metabolismo anti-oxidativo do T. cruzi. Os nitrofuranos atuam como substratos da TR e são também efetivos inibidores enzimáticos da redução do tripanotiona dissulfeto. Entre os compostos nitrofurânicos, o nitrofural apresentou atividade contra T. cruzi, mas alta toxicidade por via oral e severos efeitos adversos. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características de fármacos protótipos. Sabendo disto, Chung (1996) sintetizou uma série de pró-fármacos recíprocos seletivos de nitrofural e primaquina, culminando na obtenção do derivado hidroximetilnitrofural (NFOH). Este se mostrou mais ativo de todos os derivados sintetizados, tanto em formas amastigotas quanto em tripomastigotas nos ensaios in vitro contra T. cruzi. Os compostos que possuem grupos nitro na sua molécula geralmente apresentam atividade mutagênica, estudos indicaram que a latenciação do nitrofural em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente 4 vezes. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi iniciar os estudos de toxicidade do derivado... . / The Chagas' disease represents one of the most serious sanitary medical problems of Latin America. In the 21 endemic countries, it is estimated that 18 to 20 million people are infected and 100 million are under risk. Only one drug is available in Brazilian market: benznidazole, which shows high side effects and is ineffective in the chronic phase of the disease. The development of more efficient drugs with lower toxicity against the Chagas disease is necessary and for it, it is important the knowledge of therapeutic targets for the design of new compounds. Studies showed that trypanothione reductase (TR) is a key enzyme of the antioxidant metabolism of T. cruzi. Nitrofurans act as substrates of TR and are also effective enzymatic inhibitors of the reduction of trypanothione disulfide. Among the nitrofurans conpounds, nitrofurazone presented activity against T cruzi, but showed high toxicity by oral route and severe side effects. Latentiation is one process of molecular modification, which has the purpose to improve pharmaceutical and physical-chemical properties and decrease drug toxicity. In this way, Chung (1996) has synthesized the prodrug hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), showing high activity in amastigotes forms in vitro assay against T. cruzi. Nitrocompounds generally presents mutagenic activitys. Studies suggested that the latentiantion of nitrofurazone giving NFOH was able to reduce toxicity activity in four times. According to this, the purpose of this work was to accomplish toxicity studies of the derivative compound. The results obtained in the tests acute toxicity in mice and rate suggested a lower toxicity of NFOH, obtaining a median lethal dose in relation to NF...(Complete abstract, click electronic address below).

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-07-14Bitstream added on 2014-06-13T18:38:53Z : No. of bitstreams: 1 contente_tc_me_ararfcf.pdf: 1404141 bytes, checksum: c1aea04ca84c3e65fb12bd24e6720f34 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A doença de Chagas é uma infecção generalizada, de natureza endêmica e evolução essencialmente crônica causada por um protozoário, o Trypanosoma cruzi. Esta continua a representar sérios problemas médico-sanitários na América Latina, sendo considerada como uma das maiores doenças parasitárias pela Organização Mundial de Saúde. Estima-se que entre 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas, e aproximadamente 120 milhões expostas ao risco de infecção. Do ponto de vista terapêutico, apenas dois fármacos estão disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox, sendo apenas o primeiro utilizado no Brasil. A quimioterapia para doença de Chagas é muito deficiente, estes agentes produzem sérios efeitos adversos e apresentam-se ativos apenas na fase aguda da doença. Dentre as alternativas de obtenção de novos fármacos, os processos de modificação molecular são promissores, destacando-se a latenciação, transformação do fármaco em transporte inativo, que in vivo, mediante reação química e/ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das formas latentes obtidas mediante este processo denomina-se pró-fármaco. Para o desenvolvimento de fármacos mais seletivos e com menor toxicidade, a descoberta de alvos específicos é fator preponderante. Assim ao se promover a ligação do hidroximetilnitrofural a um transportador bifosfonato (ácido alendrônico) empregando-se o método da latenciação pode-se obter pró-fármaco recíproco com ação sinérgica e seletiva às células do T.cruzi, promovendo ataque a dois sistemas enzimáticos distintos do parasito, inibindo a tripanotiona redutase e comprometendo o sistema de defesa redox do parasito e favorecendo o acúmulo do bifosfonato nos acidocalcissomas e inibindo seu metabolismo do pirofosfato. / Chaga's disease is a widespread infection, of endemic nature and chronicle evolution caused essentially by a protozoan, Trypanosoma cruzi. This continues to represent serious sanitarium problems in Latin America, being considered as one of the largest parasitic disease by the World Health Organization. About 16 to 18 million people are infected, and approximately 120 million exposed to the risk of infection. From therapeutic point of view, only two drugs are available, benznidazole and nifurtimox, but only the first is being used in Brazil. The chemotherapy available for Chaga's disease is very deficient, as these agents produce serious adverse effects and that drugs are not efficient in the chronic phase of the disease. Among the alternatives for developing new drugs, the molecular modification processes are promising, standing out the latentiation process, which comprehends the transformation of a drug in an inactive form that in vivo, through chemical or enzymatic reactions, release the drug either at or near the site of action. Prodrugs can be obtained by this process of latentiation. For the development of more selective drugs and with lower toxicity, the discovery of specific targets is a preponderant factor. This work proposes a mutual prodrug design, with synergic and selective action against T. cruzi using a nitrofurazone hydroxymethyl derivative and a bisphosphonate carrier (alendronic acid). This prodrug would be able to attack two distinct enzymatic systems of the parasite, inhibiting tripanotione reductase and committing its redox system of defense and promoting a specific accumulation of the bisphosphonate in acidocalcisomes, inhibiting the parasite pyrophosphate metabolism.

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Elizabeth Igne Ferreira / Banca: Maria Luiza Cruz / Resumo: A doença de Chagas é uma infecção generalizada, de natureza endêmica e evolução essencialmente crônica causada por um protozoário, o Trypanosoma cruzi. Esta continua a representar sérios problemas médico-sanitários na América Latina, sendo considerada como uma das maiores doenças parasitárias pela Organização Mundial de Saúde. Estima-se que entre 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas, e aproximadamente 120 milhões expostas ao risco de infecção. Do ponto de vista terapêutico, apenas dois fármacos estão disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox, sendo apenas o primeiro utilizado no Brasil. A quimioterapia para doença de Chagas é muito deficiente, estes agentes produzem sérios efeitos adversos e apresentam-se ativos apenas na fase aguda da doença. Dentre as alternativas de obtenção de novos fármacos, os processos de modificação molecular são promissores, destacando-se a latenciação, transformação do fármaco em transporte inativo, que in vivo, mediante reação química e/ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das formas latentes obtidas mediante este processo denomina-se pró-fármaco. Para o desenvolvimento de fármacos mais seletivos e com menor toxicidade, a descoberta de alvos específicos é fator preponderante. Assim ao se promover a ligação do hidroximetilnitrofural a um transportador bifosfonato (ácido alendrônico) empregando-se o método da latenciação pode-se obter pró-fármaco recíproco com ação sinérgica e seletiva às células do T.cruzi, promovendo ataque a dois sistemas enzimáticos distintos do parasito, inibindo a tripanotiona redutase e comprometendo o sistema de defesa redox do parasito e favorecendo o acúmulo do bifosfonato nos acidocalcissomas e inibindo seu metabolismo do pirofosfato. / Abstract: Chaga's disease is a widespread infection, of endemic nature and chronicle evolution caused essentially by a protozoan, Trypanosoma cruzi. This continues to represent serious sanitarium problems in Latin America, being considered as one of the largest parasitic disease by the World Health Organization. About 16 to 18 million people are infected, and approximately 120 million exposed to the risk of infection. From therapeutic point of view, only two drugs are available, benznidazole and nifurtimox, but only the first is being used in Brazil. The chemotherapy available for Chaga's disease is very deficient, as these agents produce serious adverse effects and that drugs are not efficient in the chronic phase of the disease. Among the alternatives for developing new drugs, the molecular modification processes are promising, standing out the latentiation process, which comprehends the transformation of a drug in an inactive form that in vivo, through chemical or enzymatic reactions, release the drug either at or near the site of action. Prodrugs can be obtained by this process of latentiation. For the development of more selective drugs and with lower toxicity, the discovery of specific targets is a preponderant factor. This work proposes a mutual prodrug design, with synergic and selective action against T. cruzi using a nitrofurazone hydroxymethyl derivative and a bisphosphonate carrier (alendronic acid). This prodrug would be able to attack two distinct enzymatic systems of the parasite, inhibiting tripanotione reductase and committing its redox system of defense and promoting a specific accumulation of the bisphosphonate in acidocalcisomes, inhibiting the parasite pyrophosphate metabolism. / Mestre