La variabilité spatiale et temporelle des biomarqueurs entre tumeur primitive et métastase est une question clé à une époque où une meilleure individualisation des thérapeutiques est vivement attendue par les cliniciens, les chercheurs et les patients. Le projet de la thèse est de préciser les profils moléculaires différentiels entre tumeur primitive et métastases. Des échantillons conservés congélation issus de deux cohortes de patients ont été considérés : cancer bronchique non à petites cellules (15 patients) et cancer colorectal (13 patients, dont 11 patients avec contrôle de tissus sains). Ces prélèvements ont été analysés par séquençage haut débit et en expression génique afin d'étudier l'hétérogénéité tumorale lors de la progression métastatique et ainsi que les voies potentiellement impliquées dans le processus métastatique.Une forte conservation des profils génomiques est observée à la première progression métastatique pour les gènes récurrents des cancers bronchiques non à petites cellules et des cancers colorectaux. Si les études d'expression génique ne permettent pas de mettre en évidence de profil spécifique de la métastase, elles apportent des éléments utiles sur la conservation de certaines voies importantes dans les processus oncogéniques, identifient des gènes d'intérêt particulier dans l'étude de la progression métastatique et soulignent l'impact de l'effet tissu pour les analyses d'expression. / The question of spatial and temporal variability of biomarkers in solid tumors is a key issue in an era where personalized therapy is strongly advocated by clinicians, researchers and patients. The purpose of the work is to compare molecular profiles of primary tumor and matched metastasis in order to precise tumor heterogeneity during metastatic progression and to investigate pathways potentially involved in the metastatic process.Frozen samples from two cohorts of patients were considered: non-small cell lung cancer (15 patients) and colorectal cancer (13 patients, 11 patients with healthy control tissues). These samples were analyzed by high-throughput sequencing and gene expression. Highly conserved genomic profiles were observed in the first metastatic progression for known recurrent genes in non-small cell lung cancer and colorectal cancer. If gene expression studies do not highlight specific profile of metastasis, they provide useful data on the conservation of some important oncogenic pathways; identify genes of interest in the study of metastatic progression and highlight the putative impact of the effect of healthy tissue for expression analysis.

La formation de métastases est un processus comportant de multiples étapes, présentées par le paradigme actuel comme devant être franchies séquentiellement par une (des) cellule(s) possédant l'ensemble des capacités génétiques et phénotypiques requises par ce processus sélectif. Les déterminants génétiques responsables de l'acquisition du phénotype métastatique restent cependant incomplètement déterminés à ce jour. Une première approche, dans un modèle in vivo de cancer colo-rectal humain, démontre qu'il existe une coopération entre cellules tumorales métastatiques et non métastatiques. Nous rapportons l'existence d'une colonisation spécifique des métastases (établies par des cellules caractérisées par leur potentiel métastatique) par des cellules tumorales incapables de métastaser seules. Cette colonisation des métastases n'est pas due à l'existence d'embols tumoraux mixtes (qui seraient faits de cellules métastatiques et non métastatiques), ni à l'induction d'un switch métastatique pérenne au sein des cellules tumorales non métastatiques. Cette observation remet fortement en cause le modèle actuel selon lequel les métastases ne seraient formées que par un sous-clone précis de la tumeur primitive et introduit la notion nouvelle de coopération intercellulaire. Une deuxième approche conerne les cellules tumorales disséminées (DTC) dans la moelle hématopoiétique (micrométastases médullaires) dans une cohorte de plus de 800 patientes présentant un cancer du sein. L'existence des DTC, génétiquement hétérogènes et ne donnant pas obligatoirement lieu à une croissance tumorale secondaire, reste en effet inexpliquée par la théorie prévalente de la « sélection clonale ». En situation adjuvante (n=621), nous rapportons que les DTC ont un impact pronostique fort et indépendant sur la survie sans métastase et la survie globale, mais aussi sur la survie sans récidive loco-régionale. Une analyse complémentaire des récidives loco-régionales suggère que l'existence de DTC est associée à une dissémination ganglionnaire nécessitant un traitement par radiothérapie étendu aux aires ganglionnaires susclaviculaires et mammaires internes. En situation métastatique (n=138), nous montrons que les DTC n'ont plus d'impact pronostique, au contraire des cellules tumorales circulantes. Nous rapportons par ailleurs que l'existence de ces cellules disséminées (et potentiellement dormantes) sont associées à un temps jusqu'à la rechute métastatique plus long, suggérant l'existence d'un processus alternatif à la dissémination/dormance, potentiellement plus rapide. Nos travaux montrent donc les limites de la théorie de la sélection clonale et suggérent l'existence d'une coopération intercellulaire ainsi que de possibles voies alternatives de dissémination micrométastique. Les progrès futurs nécessiteront probablement l'analyse intégrée des différentes étapes du processus métastatique qui sont devenues récemment accessibles : tumeur primitive, cellules tumorales circulantes, DTC et macrométastases finales.