Nous proposons un modèle d’automate pour le cycle cellulaire lié à l’horloge circadienne. Ce modèle est utilisé pour déterminer la toxicité de différents schémas d’administration d’agents anticancéreux selon un profil temporel déterminé, dans le but d’optimiser l’efficacité de la chronothérapie des cancers. Fondé sur les transitions séquentielles entre les phases successives du cycle cellulaire G1, S (réplication de l’ADN), G2 et M (mitose), le modèle permet de simuler la distribution des phases du cycle cellulaire et son entraînement par l’horloge circadienne. Le modèle est utilisé pour évaluer l’effet du profil d’administration circadienne de deux agents anticancéreux, le 5-fluorouracile (5-FU) et l’oxaliplatine (l-OHP). Ces médicaments diffèrent par leur mode d’action mais sont complémentaires dans le traitement du cancer colorectal. Le 5-FU, considéré en premier, exerce ses effets cytotoxiques sur les cellules en phase S. Divers profils d’administration circadienne sont comparés, qui diffèrent par le temps du maximum d’administration du 5-FU. Le modèle explique pourquoi un minimum de cytotoxicité est obtenu lorsque le temps du pic d’administration approche 4h du matin, ce qui correspond au profil temporel d’administration utilisé en pratique clinique pour le 5-FU. Nous montrons comment la cytotoxicité de l’agent anticancéreux est affectée par la variabilité de la durée des phases du cycle cellulaire et par la durée du cycle cellulaire en présence et en absence d’entraînement par l’horloge circadienne. Les résultats indiquent qu’un même profil temporel d’administration peut avoir une cytotoxicité minimale pour une population cellulaire (correspondant à une population de cellules saines), et une cytotoxicité élevée pour une seconde population (correspondant à des cellules tumorales). Ainsi le modèle permet de mettre en lumière les mécanismes susceptibles d’améliorer simultanément la chronotolérance et la chronoefficacité des agents anticancéreux. Le cas de l’oxaliplatine (l-OHP) est considéré dans un second temps. Contrairement au 5-FU, l’oxaliplatine élimine les cellules quelle que soit sa phase dans le cycle cellulaire. La phamacocinétique des thiols plasmatiques et du glutathion intracellulaire est incorporée au modèle. Ces composés interfèrent avec l’action de l’OHP en formant des complexes inactifs. Le modèle montre comment des variations circadiennes dans la cytotoxicité de l-OHP peuvent résulter de rythmes circadiens dans les niveaux de thiols plasmatiques et de glutathion. En accord avec les résultats expérimentaux et cliniques, les simulations numériques du modèle d’automate pour le cycle cellulaire montrent que les profiles temporels minimisant la cytotoxicité de l’oxaliplatine sont en antiphase avec ceux minimisant la cytotoxicité du 5-fluorouracile./We propose an automaton model for the cell cycle coupled to the circadian clock. We use this model to assess the toxicity of various circadian patterns of anticancer drug delivery so as to enhance the efficiency of cancer chronotherapy. Based on the sequential transitions between the successive phases G1, S (DNA replication), G2, and M (mitosis) of the cell cycle, the model allows us to simulate the distribution of cell cycle phases as well as its entrainment by the circadian clock. We use the model to evaluate circadian patterns of administration of two anticancer drugs, 5-fluorouracil (5-FU) and oxaliplatin (l-OHP). These drugs, which differ by their mode of action, are complementary in the clinical treatment of colorectal cancer. We first consider the case of 5-FU, which exerts its cytotoxic effects on cells in S phase. We compare various circadian patterns of drug administration differing by the time of maximum drug delivery. The model explains why minimum cytotoxicity is obtained when the time of peak delivery is close to 4 a.m. which corresponds to the temporal pattern of administration used clinically for 5-FU. We also determine how cytotoxicity is affected by the variability in duration of cell cycle phases and by cell cycle length, in the presence or absence of entrainment by the circadian clock. The results indicate that the same temporal pattern of drug administration can have minimum cytotoxicity toward one cell population, e.g. of normal cells, and at the same time can display high cytotoxicity toward a second cell population, e.g. of tumour cells. Thus, the model allows us to uncover factors that may contribute to improve simultaneously chronotolerance and chronoefficacy of anticancer drugs. We next consider the case of oxaliplatin (l-OHP), which, in contrast to 5-FU, kills cells in different phases of the cell cycle. We incorporate into the model the pharmacokinetics of plasma thiols and intracellular glutathione, which interfere with the action of the drug by forming with it inactive complexes. The model shows how circadian changes in l-OHP cytotoxicity may arise from circadian variations in the levels of plasma thiols and glutathione. Corroborating experimental and clinical results, the numerical simulations of the automaton model for the cell cycle account for the observation that the temporal profiles minimizing l-OHP cytotoxicity are in antiphase with those minimizing cytotoxicity for 5-FU.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La scène internationale se caractérise par des relations de diverses natures entre les États. Pourtant, en observant plus attentivement, on se rend compte que cette coopération prend des tournures non linéaires sous le prisme des considérations financières. En effet, le financement est devenu le dénominateur qui façonne les relations interétatiques. Le droit international de l’environnement en général, et le secteur des produits chimiques et des déchets dangereux en particulier, n’échappe pas à ce paradigme. L’essentiel des échanges internationaux a pour trame de fond, l’exploitation des ressources naturelles et le commerce. Or depuis la deuxième et la troisième révolution industrielle, l’homme a appris à extraire et transformer les minerais et à synthétiser de nouvelles molécules pour la fabrication de produits de toute sorte. La surexploitation des ressources naturelles a parallèlement généré des retombées environnementales indésirables en termes de pollution transfrontière et d’atteintes graves sur la santé humaine. Cet état de choses a progressivement conduit à l’adoption d’instruments juridiques internationaux pour en limiter ou éradiquer les effets. C’est dans ce contexte que sont nées les Conventions de Bâle, de Rotterdam, de Stockholm, et récemment, la Convention de Minamata sur le mercure. Ces quatre instruments juridiques forment le système légal dans le secteur des produits chimiques et déchets dangereux. Toutefois, l’efficacité de cet arsenal passe inévitablement par la mise en œuvre de ces conventions. Or force est de constater que les choses ne sont pas aussi faciles dans la pratique. Le principal point d’achoppement réside très souvent dans les questions de financement des surcoûts que leur application entraîne dans les pays en voie de développement. Qui doit payer? La réponse à cette question passe par l’explication et l’interprétation du Principe des responsabilités communes mais différenciées et l’analyse de l’efficacité des mécanismes de financement mis en place dans le cadre de chaque convention. Face à ces préoccupations liées au financement, la question qu’on peut se poser est celle de savoir si le régime juridique n’est pas la source du problème. De plus, quel est l'impact des tentatives de restructuration entamées depuis quelques années? Quelles améliorations peuvent être proposées? C’est à cet ensemble de préoccupations que cette thèse apporte des réponses. / The international scene is marked by different types of interstate relationships. However, upon close consideration, this collaboration takes on a non-linear appearance from a financial point of view. In fact, funding has become the common denominator that shapes interstate relationships. International environmental law, as well as the chemical industry - particularly the hazardous waste sector - do not escape this paradigm. The exploitation of natural resources and trade constitute the foundation of this vital area of international exchanges. Since the second and third industrial revolutions, man has learned to extract and transform minerals and synthesize new molecules in order to manufacture of all sorts of products. The overexploitation of natural resources has by the same token led to undesirable environmental impacts in the form of transboundary contamination and severe damage to human health. This state of affairs has gradually led to the adoption of international legal instruments with a view to limiting or eradicating the aforementioned effects. It was within this context that the Basel, Rotterdam, Stockholm and, most recently, the Minamata Convention on Mercury were adopted. These four legal instruments form the legal structure in the chemicals and hazardous waste sector. However, the effectiveness of this arsenal involves the implementation of these conventions. But this is not as easy in practice. The main stumbling block is often the question of financing the additional costs that their implementation entails in developing countries. Who should pay? The answer to this question lies in the explanation and interpretation of the principle of common but differentiated responsibilities and the analysis of the effectiveness of the financing mechanisms set up under each convention. In the face of these funding concerns, the question that can be asked is whether the legal regime is not the source of the problem. Moreover, what is the impact of the restructuring attempts initiated in recent years? What improvements can be proposed? It is to this set of concerns that this thesis provides answers.