Le cancer est une maladie caractérisée par la prolifération anarchique et incontrôlée de certaines cellules de l'organisme ayant échappé aux mécanismes normaux de contrôle de leur régulation et de leur différenciation. De nombreuses thérapies visant principalement les cellules tumorales sont utilisées pour limiter ce processus pathologique. Les agents chimiques sont capables d'interagir sur plusieurs cibles pharmacologiques comme l'ADN, l'ARN ou les protéines de ces cellules anormales. Parmi ces entités chimiques, l'hétérocycle quinazoline est représenté dans de nombreux de médicaments cytostatiques (gefitinib, erlotinib). Nos travaux portent essentiellement sur plusieurs cibles thérapeutiques qui sont des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, intermédiaires essentiels dans la croissance tumorale. La surexpression des récepteurs aux facteurs de croissance de l'épiderme (EGFR) et des cellules vasculaires endothéliales (VEGFR-2) a été identifiée dans un certain nombre de lignées cellulaires cancéreuses. Elle est associée à la cancérogenèse et à la tumorogenèse par l'implication de nombreux processus biologiques cellulaires notamment le phénomène de l'angiogenèse qui provoque la formation de nouveaux réseaux vasculaires irriguant la tumeur. L'inhibition simultanée de l'activité tyrosine kinase de ces deux récepteurs est considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour la conception de nouveaux anticancéreux.<br />A partir de l'hétérocycle quinazoline, différents composés se différenciant par leur motif anilino et phénoxy (substituée par des halogènes, des urées, des carbamates ou des amides) et par leurs chaînes éther latérales, ont été synthétisés et évalués pharmacologiquement.<br />Parmi ces produits, les dérivés quinazolinocarbamate ont la particularité d'inhiber simultanément les deux sites actifs EGFR/VEGFR-2 et représentent une nouvelle classe d'anticancéreux très prometteuse.<br />Parallèlement à ces travaux, nous avons conçu une nouvelle série d'agents de type anilinoquinazoline substitués par une N-alkylamine présentant un pouvoir anticancéreux intéressant en s'intercalant entre les paires de bases de l'ADN et empêchant ainsi sa réplication.<br />Ceci nous a permis de dégager plusieurs relations structure-activité des dérivés quinazolinique qui sont des composés actifs sur différentes cibles thérapeutiques

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des anomalies développementales où le tube neural reste ouvert (1-2/1000 naissances). Afin de prévenir cette maladie, une connaissance accrue des processus moléculaires est nécessaire. L’étiologie des ATN est complexe et implique des facteurs génétiques et environnementaux. La supplémentation en acide folique est reconnue pour diminuer les risques de développer une ATN de 50-70% et cette diminution varie en fonction du début de la supplémentation et de l’origine démographique. Les gènes impliqués dans les ATN sont largement inconnus. Les études génétiques sur les ATN chez l’humain se sont concentrées sur les gènes de la voie métabolique des folates du à leur rôle protecteur dans les ATN et les gènes candidats inférés des souris modèles. Ces derniers ont montré une forte association entre la voie non-canonique Wnt/polarité cellulaire planaire (PCP) et les ATN. Le gène Protein Tyrosine Kinase 7 est un membre de cette voie qui cause l’ATN sévère de la craniorachischisis chez les souris mutantes. Ptk7 interagit génétiquement avec Vangl2 (un autre gène de la voie PCP), où les doubles hétérozygotes montrent une spina bifida. Ces données font de PTK7 comme un excellent candidat pour les ATN chez l’humain. Nous avons re-séquencé la région codante et les jonctions intron-exon de ce gène dans une cohorte de 473 patients atteints de plusieurs types d’ATN. Nous avons identifié 6 mutations rares (fréquence allélique <1%) faux-sens présentes chez 1.1% de notre cohorte, dont 3 sont absentes dans les bases de données publiques. Une variante, p.Gly348Ser, a agi comme un allèle hypermorphique lorsqu'elle est surexprimée dans le modèle de poisson zèbre. Nos résultats impliquent la mutation de PTK7 comme un facteur de risque pour les ATN et supporte l'idée d'un rôle pathogène de la signalisation PCP dans ces malformations. / Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital defects with a high incidence of 1-2 per 1000 births, causing a heavy burden to both the families and society. Various types of NTDs result from defects happening in the neurulation process during vertebrate embryonic development. In order to prevent the occurrence of NTDs, understanding the underlying mechanism is a prerequisite. The etiology of NTDs is complex involving environmental and genetic factors. Folic acid supplementation was proven to efficiently decrease the frequency of NTDs by 50-70% depending on the time point of this supplementation and demographic background. Gene identification studies in NTDs have adopted mainly a candidate gene approach investigating folate-related genes and genes derived from animal models. In particular, studies in mouse models have demonstrated a strong association between the non canonical Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) pathway and NTDs. Protein Tyrosine Kinase 7 (PTK7) is a member of the PCP pathway and was shown to cause a very severe form of NTDs called craniorachischisis in a mouse model. Ptk7 genetically interacts with a core PCP member Vangl2 where double heterozygotes suffer from spina bifida. These data make PTK7 a strong candidate for NTDs in humans. We sequenced the coding region and the exon-intron junctions of PTK7 in a cohort of 473 patients affected with various forms of open and closed NTDs. Novel and rare variants (<1%) were genotyped in a cohort of 473 individuals. Their pathogenic effect was predicted in silico and functionally in an overexpression assay in a well established zebrafish model. We identified in our cohort 6 novel rare mutations, 3 of which are absent in all public databases, in 1.1% of our NTD cohort. One variant, p.Gly348Ser, acted as a hypermorph when overexpressed in the zebrafish model. Our findings implicate mutation of PTK7 as a risk factor for NTDs and provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in these malformations.