Submitted by FERNANDO AZADINHO ROSA null (rosa.fa@gmail.com) on 2016-03-17T15:23:11Z No. of bitstreams: 1 Fernando Azadinho Rosa_TESE Doutorado.pdf: 4178073 bytes, checksum: fd6bb2a00ca16ebfbbaccdcb82ec48c7 (MD5) / Approved for entry into archive by Sandra Manzano de Almeida (smanzano@marilia.unesp.br) on 2016-03-17T19:31:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rosa_fa_dr_jabo.pdf: 4178073 bytes, checksum: fd6bb2a00ca16ebfbbaccdcb82ec48c7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-17T19:31:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rosa_fa_dr_jabo.pdf: 4178073 bytes, checksum: fd6bb2a00ca16ebfbbaccdcb82ec48c7 (MD5) Previous issue date: 2016-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doxorrubicina é um dos mais eficazes agentes quimioterápicos atualmente disponíveis. No entanto, seu emprego tem sido limitado por sua ação cardiotóxica principalmente quando de seu uso por período prolongado, podendo induzir cardiomiopatia iatrogênica relacionada à dose cumulativa administrada. No presente estudo, avaliou-se a ação de três fármacos (carvedilol, ciclosporina-A e sildenafil) sobre os efeitos cardiotóxicos exercidos pela doxorrubicina. Foram utilizados 45 coelhos, alocados em cinco grupos: controle, doxorrubicina (DOX), DOX + carvedilol, DOX + ciclosporina-A, DOX + sildenafil. A antraciclina foi administrada por seis semanas, e exames seriados de hematologia, bioquímica sérica, eletrocardiografia e ecocardiografia foram realizados. Ao término de oito semanas, os animais foram submetidos a eutanásia e fragmentos de miocárdio foram utilizados para realização de exames de histopatologia, imunoistoquímica e microscopia eletrônica de transmissão. Os tratamentos testados não evitaram a ocorrência de disfunção sistólica, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva nem reduziram a mortalidade ocasionada pelo tratamento com doxorrubicina. No entanto, o tratamento concomitante com carvedilol reduziu o número de animais com disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, reduziu o número de fibras apoptóticas e a ocorrência de fibrose intersticial nos ventrículos direito e esquerdo. Os dados obtidos permitem inferir que o tratamento com carvedilol resultou em melhora em alguns dos parâmetros avaliados, sugerindo um efeito de proteção miocárdica conferido por esse agente sobre a cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina em modelo experimental com coelhos. / Doxorubicin is one of the most effective chemotherapeutic agents currently available. However, its use has been limited by its cardiotoxic effect, especially when used for a long time, leading to iatrogenic cardiomyopathy, related to the cumulative dose administered. In the present study, the effects of three drugs (carvedilol, cyclosporin-A and sildenafil) on doxorubicin-induced cardiomyopathy were analyzed. Fourty five rabbits were allocated in four groups: control, doxorubicin (DOX), DOX + carvedilol, DOX + cyclosporin-A, DOX + sildenafil. Animals received doxorubicin for six weeks and were monitored for eight weeks by hematological and biochemical evaluations, electrocardiography and echocardiography. At week eight, animals were killed and myocardium was analyzed by histopathology, immunohistochemistry and transmission electron microscopy. Any treatment prevented the development of systolic dysfunction, cardiomegaly and heart failure or reduced mortality induced by doxorubicin. However, treatment with carvedilol reduced the number of rabbits with left ventricle diastolic dysfunction, reduced the number of apoptotic cells and the occurrence of interstitial fibrosis in both ventricles. The results showed that treatment with carvedilol improved some of the evaluated parameters, suggesting that this drug has some cardioprotective effect on doxorubicin-induced cardiomyopathy in rabbits.

Introdução. A Aprotinina parece reduzir o uso de transfusões, o processo inflamatório e o dano miocárdico, pós-CEC. Material e Métodos. Estudo prospectivo randomizado em crianças de 30 dias a 4 anos de idade, submetidas à correção de cardiopatia congênita acianogênica, com CEC e divididas em dois grupos, um denominado Controle (n=9) e o outro, Aprotinina (n=10). Neste, a droga foi administrada imediatamente antes da CEC. A resposta inflamatória sistêmica e disfunções hemostáticas e multiorgânicas foram analisadas por marcadores clínicos e bioquímicos. Foram consideradas significantes as diferenças com p<0,05. Resultados. Os grupos foram semelhantes quanto às variáveis demográficas e intra-operatórias, exceto por maior hemodiluição no Grupo Aprotinina. Não houve benefício quanto aos tempos de ventilação pulmonar mecânica, permanência no CTIP e hospitalar, nem quanto ao uso de inotrópicos e função renal. A relação PaO2/FiO2 (pressão parcial de oxigênio arterial/fração inspirada de oxigênio) apresentou queda significativa com 24 h PO, no Grupo Controle. Ocorreu preservação da concentração plaquetária com a Aprotinina enquanto no grupo Controle houve plaquetopenia desde o início da CEC. As perdas sangüíneas foram semelhantes nos dois grupos. No grupo Aprotinina surgiu leucopenia significativa, em CEC, seguida de leucocitose. Fator de necrose tumoral alfa (TNF-) , Interleucinas (IL)-6, IL-8, IL-10, proporção IL-6/IL-10, troponina I cardíaca (cTnI), fração MB da creatinofosfoquinase (CKMB), transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) e fração amino-terminal do peptídio natriurético tipo B (NT-proBNP) não apresentaram diferenças marcantes intergrupos. A proporção IL-6/IL-10 PO aumentou no grupo Controle. A lactatemia e acidose metabólica pós-CEC foi mais intensa no grupo Aprotinina. Não houve complicações com o uso da Aprotinina. Conclusão. A Aprotinina não minimizou as manifestações clínicas e os marcadores séricos de resposta inflamatória sistêmica e miocárdicos, mas preservou quantitativamente as plaquetas. / Introduction. Aprotinin seems to reduce the need for transfusion, the inflammatory process and myocardial damage after extracorporeal circulation (ECC). Material and Methods. A prospective randomized study was conducted on children aged 30 days to 4 years submitted to correction of acyanogenic congenital heart disease with ECC and divided into two groups: Control (n=9) and Aprotinin (n=10). In the Aprotinin Group the drug was administered immediately before ECC and the systemic inflammatory response and hemostatic and multiorgan dysfunctions were analyzed on the basis of clinical and biochemical markers. Differences were considered to be significant when P<0.05. Results. The groups were similar regarding demographic and intraoperative variables, except for a greater hemodilution in the Aprotinin Group. The drug had no benefit regarding time of mechanical pulmonary ventilation, permanence in the postoperative ICU and length of hospitalization, or regarding the use of inotropic drugs and renal function. The partial arterial oxygen pressure/inspired oxygen fraction ratio (PaO2/FiO2) was significantly reduced 24 h after surgery in the Control Group. Platelet concentration was preserved with the use of Aprotinin, whereas thrombocytopenia occurred in the Control Group since the beginning of ECC. Blood loss was similar for both groups. Significant leukopenia was observed in the Aprotinin Group during ECC, followed by leukocytosis. Tumor necrosis factor alpha (TNF-), interleukins (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-6/IL-10 ratio, cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase MB fraction (CKMB), glutamic-oxaloacetic transaminase (GOT) and the aminoterminal fraction of natriuretic peptide type B (NT-proBNP) ndid not differ significantly between groups.The postoperative IL-6/IL-10 fraction increased significantly in the Control Group. Post-ECC blood lactate concentration and metabolic acidosis was more intense in the Aprotinin Group. There were no complications with the use of Aprotinin. Conclusion. Aprotinin did not minimize the clinical manifestations or serum markers of the inflammatory, systemic and myocardial response, but quantitatively preserved the platelets.

Introdução. A Aprotinina parece reduzir o uso de transfusões, o processo inflamatório e o dano miocárdico, pós-CEC. Material e Métodos. Estudo prospectivo randomizado em crianças de 30 dias a 4 anos de idade, submetidas à correção de cardiopatia congênita acianogênica, com CEC e divididas em dois grupos, um denominado Controle (n=9) e o outro, Aprotinina (n=10). Neste, a droga foi administrada imediatamente antes da CEC. A resposta inflamatória sistêmica e disfunções hemostáticas e multiorgânicas foram analisadas por marcadores clínicos e bioquímicos. Foram consideradas significantes as diferenças com p<0,05. Resultados. Os grupos foram semelhantes quanto às variáveis demográficas e intra-operatórias, exceto por maior hemodiluição no Grupo Aprotinina. Não houve benefício quanto aos tempos de ventilação pulmonar mecânica, permanência no CTIP e hospitalar, nem quanto ao uso de inotrópicos e função renal. A relação PaO2/FiO2 (pressão parcial de oxigênio arterial/fração inspirada de oxigênio) apresentou queda significativa com 24 h PO, no Grupo Controle. Ocorreu preservação da concentração plaquetária com a Aprotinina enquanto no grupo Controle houve plaquetopenia desde o início da CEC. As perdas sangüíneas foram semelhantes nos dois grupos. No grupo Aprotinina surgiu leucopenia significativa, em CEC, seguida de leucocitose. Fator de necrose tumoral alfa (TNF-) , Interleucinas (IL)-6, IL-8, IL-10, proporção IL-6/IL-10, troponina I cardíaca (cTnI), fração MB da creatinofosfoquinase (CKMB), transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) e fração amino-terminal do peptídio natriurético tipo B (NT-proBNP) não apresentaram diferenças marcantes intergrupos. A proporção IL-6/IL-10 PO aumentou no grupo Controle. A lactatemia e acidose metabólica pós-CEC foi mais intensa no grupo Aprotinina. Não houve complicações com o uso da Aprotinina. Conclusão. A Aprotinina não minimizou as manifestações clínicas e os marcadores séricos de resposta inflamatória sistêmica e miocárdicos, mas preservou quantitativamente as plaquetas. / Introduction. Aprotinin seems to reduce the need for transfusion, the inflammatory process and myocardial damage after extracorporeal circulation (ECC). Material and Methods. A prospective randomized study was conducted on children aged 30 days to 4 years submitted to correction of acyanogenic congenital heart disease with ECC and divided into two groups: Control (n=9) and Aprotinin (n=10). In the Aprotinin Group the drug was administered immediately before ECC and the systemic inflammatory response and hemostatic and multiorgan dysfunctions were analyzed on the basis of clinical and biochemical markers. Differences were considered to be significant when P<0.05. Results. The groups were similar regarding demographic and intraoperative variables, except for a greater hemodilution in the Aprotinin Group. The drug had no benefit regarding time of mechanical pulmonary ventilation, permanence in the postoperative ICU and length of hospitalization, or regarding the use of inotropic drugs and renal function. The partial arterial oxygen pressure/inspired oxygen fraction ratio (PaO2/FiO2) was significantly reduced 24 h after surgery in the Control Group. Platelet concentration was preserved with the use of Aprotinin, whereas thrombocytopenia occurred in the Control Group since the beginning of ECC. Blood loss was similar for both groups. Significant leukopenia was observed in the Aprotinin Group during ECC, followed by leukocytosis. Tumor necrosis factor alpha (TNF-), interleukins (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-6/IL-10 ratio, cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase MB fraction (CKMB), glutamic-oxaloacetic transaminase (GOT) and the aminoterminal fraction of natriuretic peptide type B (NT-proBNP) ndid not differ significantly between groups.The postoperative IL-6/IL-10 fraction increased significantly in the Control Group. Post-ECC blood lactate concentration and metabolic acidosis was more intense in the Aprotinin Group. There were no complications with the use of Aprotinin. Conclusion. Aprotinin did not minimize the clinical manifestations or serum markers of the inflammatory, systemic and myocardial response, but quantitatively preserved the platelets.