Prions são agentes etiológicos das encefalopatias espongiformes transmissíveis, doenças que acometem tanto homens quanto animais. A proteína infecciosa, PrPsc, é uma isoforma de uma proteína celular normal denominada PrPc. As funções de PrPc ainda causam controvérsia na literatura, mas já foi demonstrada a participação de PrPc em uma variedade de fenômenos biológicos, como homeostase de íons cobre, proteção contra estresse oxidativo, sinalização celular e neuritogênese entre outros. A interação de PrPc com laminina, uma proteína de matriz extracelular, leva a formação e manutenção de neuritos em neurônios hipocampais. Seguindo este caminho, demonstramos no presente trabalho a interação de PrPc com outra proteína de matriz extracelular, vitronectina (Vn). Esta interação também leva ao crescimento neurítico, tanto em células do sistema nervoso central quanto do sistema nervoso periférico. No sistema nervoso periférico, a ausência de PrPc é compensada por integrinas, no fenômeno da neuritogênese. Relatamos também que a interação de PrPc com STI1, uma cochaperonina, leva tanto a neuritogênese quanto a neuroproteção por vias de sinalização distintas. A ligação de PrPc com Vn e STI1 se dá através de domínios contíguos, de modo que as interações são excludentes sendo aquela com Vn mais favorável, como observado em ensaios de ligação in vitro, quanto através do fenômeno de neuritogênese. Já a ligação de laminina se dá em um domínio distante daqueles de ligação à Vn e STI1. Assim, pode ser observada cooperatividade entre laminina e STI1 no fenômeno da neuritogênese. Por fim, demonstra-se que a interação PrPc-laminina in vivo é importante para os mecanismos de consolidação da memória. / Prions are involved in numerous neurodegenerative diseases in humans and animals called transmissible spongiform encephalopathies. PrPsc, the infectious protein, is an isoform of a normal cellular protein named PrPc. PrPc functions are still under debate, among them Cu++ homeostase, protection against oxidative stress, cell survival signaling and neuritogenesis. PrPc interaction with laminin (Ln), an extracellular matrix protein, leads to neurite growth and maintenance. PrPc interaction with another extracellular matrix protein, vitronectin (Vn) is here demonstrated. This association leads to neurite growth in hippocampal and dorsal root ganglia cells. In dorsal root ganglia cells, PrPc ablation can be compensated by integrins, at least in the neuritogenesis phenomenon. PrPc is also a cellular ligand for STI1, a co-chaperone, mediating neuritogenesis or neuroprotection, depending on the activated cell signaling pathway. Vn and STI1 binding sites at the PrPc molecule are localized in contiguous domains what makes their binding to PrPc mutually exclusive. The first is more favorable, as observed in vitro and ex vivo. On the other hand, Ln binding site at PrPc is confined to a domain distinct from those where Vn or STI1 associate. Furthermore, laminin and STI1 have additive effects on neurite outgrowth. The importance of PrPc-Ln interaction is also observed in vivo, since the complex participates in memory consolidation mechanisms.

Prions são agentes etiológicos das encefalopatias espongiformes transmissíveis, doenças que acometem tanto homens quanto animais. A proteína infecciosa, PrPsc, é uma isoforma de uma proteína celular normal denominada PrPc. As funções de PrPc ainda causam controvérsia na literatura, mas já foi demonstrada a participação de PrPc em uma variedade de fenômenos biológicos, como homeostase de íons cobre, proteção contra estresse oxidativo, sinalização celular e neuritogênese entre outros. A interação de PrPc com laminina, uma proteína de matriz extracelular, leva a formação e manutenção de neuritos em neurônios hipocampais. Seguindo este caminho, demonstramos no presente trabalho a interação de PrPc com outra proteína de matriz extracelular, vitronectina (Vn). Esta interação também leva ao crescimento neurítico, tanto em células do sistema nervoso central quanto do sistema nervoso periférico. No sistema nervoso periférico, a ausência de PrPc é compensada por integrinas, no fenômeno da neuritogênese. Relatamos também que a interação de PrPc com STI1, uma cochaperonina, leva tanto a neuritogênese quanto a neuroproteção por vias de sinalização distintas. A ligação de PrPc com Vn e STI1 se dá através de domínios contíguos, de modo que as interações são excludentes sendo aquela com Vn mais favorável, como observado em ensaios de ligação in vitro, quanto através do fenômeno de neuritogênese. Já a ligação de laminina se dá em um domínio distante daqueles de ligação à Vn e STI1. Assim, pode ser observada cooperatividade entre laminina e STI1 no fenômeno da neuritogênese. Por fim, demonstra-se que a interação PrPc-laminina in vivo é importante para os mecanismos de consolidação da memória. / Prions are involved in numerous neurodegenerative diseases in humans and animals called transmissible spongiform encephalopathies. PrPsc, the infectious protein, is an isoform of a normal cellular protein named PrPc. PrPc functions are still under debate, among them Cu++ homeostase, protection against oxidative stress, cell survival signaling and neuritogenesis. PrPc interaction with laminin (Ln), an extracellular matrix protein, leads to neurite growth and maintenance. PrPc interaction with another extracellular matrix protein, vitronectin (Vn) is here demonstrated. This association leads to neurite growth in hippocampal and dorsal root ganglia cells. In dorsal root ganglia cells, PrPc ablation can be compensated by integrins, at least in the neuritogenesis phenomenon. PrPc is also a cellular ligand for STI1, a co-chaperone, mediating neuritogenesis or neuroprotection, depending on the activated cell signaling pathway. Vn and STI1 binding sites at the PrPc molecule are localized in contiguous domains what makes their binding to PrPc mutually exclusive. The first is more favorable, as observed in vitro and ex vivo. On the other hand, Ln binding site at PrPc is confined to a domain distinct from those where Vn or STI1 associate. Furthermore, laminin and STI1 have additive effects on neurite outgrowth. The importance of PrPc-Ln interaction is also observed in vivo, since the complex participates in memory consolidation mechanisms.

A proteína miostatina, é um regulador negativo do crescimento muscular e a modulação de sua expressão pode consistir em tratamento para distrofias musculares. Nós estudamos expressão endógena da miostatina no músculos gastrocnêmio e diafragma de 4 modelos murinos de degeneração muscular: os camundongos Dmdmdx, SJL/J, Largemyd e Lama2dy-2J/J. Observamos que a miostatina é menos expressa no músculo gastrocnêmio do que diafragma normal, refletindo um músculo mais sujeito a lesão. Nas quatro linhagens distróficas a miostatina é menos expressa do que em camundongos normais, tanto no músculo gastrocnêmio como diafragma, sem diferença entre os dois. A analise comparativa da degeneração e regeneração muscular mostrou maior correlação da inibição da miostatina com o padrão de degeneração. Nossos resultados sugerem que o processo de degeneração, quando iniciado, e independentemente de seu grau, causa molecular primária, ou músculo afetado, parece atuar de forma similar na inibição da expressão da miostatina, possivelmente como estimulo a regeneração do dano. / Myostatin is a negative regulator of muscle growth, and its inhibition has been considered a therapeutic strategy for muscular dystrophies. We evaluated the endogenous expression of myostatin in the gastrocnemius and diaphragm muscles from 4 mouse dystrophic models including Dmdmdx, SJL/J>, Largemyd and Lama2dy2J/J. In normal mice, we observed that myostatin is less expressed in the gastrocnemius than in the diaphragm, reflecting a muscle most prone to lesions. In the 4 dystrophic models, myostatin expression was reduced, in both gastrocnemius and diaphragm muscles. The comparative analysis of the histopathology of the muscles with the expression of myostatin showed a stronger correlation with the pattern of degeneration then regeneration. Our results suggest that, when started, the process of degeneration of the muscle, independently of the primary molecular defect, or degree, seems to act in a similar pathway leading to the inhibition of the expression of myostatin in the affected muscles, possibly as a stimulus to regeneration of damage.

A proteína miostatina, é um regulador negativo do crescimento muscular e a modulação de sua expressão pode consistir em tratamento para distrofias musculares. Nós estudamos expressão endógena da miostatina no músculos gastrocnêmio e diafragma de 4 modelos murinos de degeneração muscular: os camundongos Dmdmdx, SJL/J, Largemyd e Lama2dy-2J/J. Observamos que a miostatina é menos expressa no músculo gastrocnêmio do que diafragma normal, refletindo um músculo mais sujeito a lesão. Nas quatro linhagens distróficas a miostatina é menos expressa do que em camundongos normais, tanto no músculo gastrocnêmio como diafragma, sem diferença entre os dois. A analise comparativa da degeneração e regeneração muscular mostrou maior correlação da inibição da miostatina com o padrão de degeneração. Nossos resultados sugerem que o processo de degeneração, quando iniciado, e independentemente de seu grau, causa molecular primária, ou músculo afetado, parece atuar de forma similar na inibição da expressão da miostatina, possivelmente como estimulo a regeneração do dano. / Myostatin is a negative regulator of muscle growth, and its inhibition has been considered a therapeutic strategy for muscular dystrophies. We evaluated the endogenous expression of myostatin in the gastrocnemius and diaphragm muscles from 4 mouse dystrophic models including Dmdmdx, SJL/J>, Largemyd and Lama2dy2J/J. In normal mice, we observed that myostatin is less expressed in the gastrocnemius than in the diaphragm, reflecting a muscle most prone to lesions. In the 4 dystrophic models, myostatin expression was reduced, in both gastrocnemius and diaphragm muscles. The comparative analysis of the histopathology of the muscles with the expression of myostatin showed a stronger correlation with the pattern of degeneration then regeneration. Our results suggest that, when started, the process of degeneration of the muscle, independently of the primary molecular defect, or degree, seems to act in a similar pathway leading to the inhibition of the expression of myostatin in the affected muscles, possibly as a stimulus to regeneration of damage.