La tesis doctoral presenta el diseño del primer protocolo de intervención del juego patológico en pacientes con esquizofrenia y desarrolla el primer estudio controlado que realiza este tipo de terapia. La investigación cuenta con 44 pacientes duales que se dividen en un grupo experimental (23 sujetos) que recibe tratamiento psicológico y en un grupo de control (21 sujetos) que permanece 3 meses sin intervención psicológica. La tesis doctoral cuenta con diferentes objetivos principales: 1) Comprobar la efectividad del programa de tratamiento psicológico cognitivo-conductual para la ludopatía en un formato mixto (individual y grupal) diseñado específicamente para pacientes duales y aplicado en diversos dispositivos de Salud Mental (régimen ambulatorio y de ingreso). Los resultados obtenidos son satisfactorios, ya que el grupo experimental presenta un porcentaje de éxito superior (73,9%) al del grupo de control (19,0%) después del tratamiento y durante el seguimiento, evidenciándose la efectividad de la intervención terapéutica. 2) Conocer las características de los patrones de recaída de los pacientes duales de ambos grupos en el período de observación de 3 meses; y del grupo experimental durante el tratamiento (184 días) y el seguimiento (367 días). Los resultados obtenidos son positivos, ya que el grupo experimental en la observación de 3 meses recae menos que el grupo de control; en el tratamiento, el grupo experimental presenta 4 sujetos que recaen los primeros 30 días (17%), presenta un 65% de posibilidades de que no recaigan antes de 120-130 días y tienen una mediana de tiempo de abstinencia de 180 días, por lo que más de la mitad del grupo con tratamiento no recae en 6 meses; y en el seguimiento, el grupo experimental presenta 5 sujetos que recaen (25%), cuenta con un 90% de posibilidades de que no recaigan antes de 120-140 días y presentan una mediana de tiempo de abstinencia de 360 días, por lo que más de la mitad del grupo tratado no recae en 12 meses. 3) Obtener las posibles variables predictoras del riesgo de recaída en los pacientes duales. En este sentido, los resultados muestran que la edad de inicio de la conducta de juego (p=0,004) es la única variable predictora del riesgo de recaída, por lo que una mayor antigüedad en la conducta patológica de juego plantea mayor riesgo para recaer. 4) Analizar la evolución de los episodios de juego de los pacientes duales del grupo experimental en el tratamiento y el seguimiento. En esta línea, los resultados muestran una disminución del número de episodios de juego en relación con la evaluación pretratamiento, a partir de la observación postratamiento, y un mantenimiento de esta disminución en el seguimiento, aunque se produce un incremento moderado de los episodios de juego en el seguimiento de los 6 y 12 meses. 5) Recoger las variables más significativas de los pacientes duales de la muestra total. Los datos muestran que las variables demográficas más habituales son: sexo masculino (93,2%), edad 26-40 años (56,8%), estado civil soltero (81,8%), estudios primarios (72,8%), pensionista (86,4%), ingreso mensual 301-600 € (84,1%) y apoyo familiar (72,8%); las variables de consumo de sustancias psicoactivas más frecuentes son: no beber alcohol (56,8%), fumar 2-3 paquetes diarios (61,4%) y no ingerir otras sustancias tóxicas (88,6%); las variables de juego más usuales son: en una semana jugar 6-7 días (27,3%), dedicar 1 hora (43,3%) y gastar 12-30 € (31,8%); y las variables de la esquizofrenia más comunes son: presentar un curso de trastorno episódico con síntomas residuales interepisódicos (56,8%), desarrollar la enfermedad entre los 18-30 años (77,3%), contar con una antigüedad en la esquizofrenia superior a 15 años (52,3%) y presentar de 1-5 ingresos psiquiátricos (56,8%) por descompensación psicótica. / The thesis presents the design of the first protocol of intervention of pathological gambling (PG) in patients with schizophrenia (SZ) and develops the first controlled study that tests this type of therapy. In the research 44 dual patients are divided into an experimental group (EG) (23 subjects), receiving psychological treatment for PG, and a control group (CG) (21 subjects), remaining 3 months without psychological intervention. The main objectives are: 1) Determine the effectiveness of a cognitive behavioral treatment for PG in a mixed format, specifically designed for dual patients and applied in various facilities of Mental Health. The results are satisfactory, since the EG has a higher success rate (73.9%), than the CG (19.0%) after treatment and during follow-up. 2) Know the characteristics of patterns of relapse in dual patients in both groups in the observational period of 3 months; and in the EG during treatment (184 days) and monitoring (367 days). The results are positive, since the relapse rate of the EG in the 3-month observation is lower than the CG; in treatment, the EG has a 65% chance that do not relapse 120-130 days and has a median time of 180 days abstinence; and in monitoring, the EG has a 90% chance that do not fall before 120-140 days and has a median time of 360 days of abstinence. 3) Obtain the possible predictors of risk of relapse in dual patients. In this sense, the results show that the only predictor of the risk of relapse is the age of onset of gambling behavior (p = 0.004). 4) To analyze the evolution of the game episodes of dual patients in the EG in the treatment and the monitoring. Along these lines, the results show a decrease in the number of episodes of gambling relative to the pretreatment evaluation, from the post-treatment observation, and maintenance of the decrease in the follow up, while a moderate increase in episodes of gambling occurs in 6 and 12 months follow-up. 5) Collect the most significant variables (demographic, consumption of psychoactive substances, variables regarding PG and SZ) of dual patients of the total sample.

En esta tesis se muestran los resultados obtenidos con el programa de educación multidisciplinario para el tratamiento del sobrepeso y obesidad infantil "Niñ@s en Movimiento". Este es un programa estructurado de 11 semanas de duración, de formato grupal o individual, que consta de material educativo, tanto para el instructor como para los pacientes participantes, que servirán para ejecutar el programa. El material para el instructor, es un libro guía para poder llevar a cabo el tratamiento. El material para los niños son 10 cuadernos de trabajo, donde el niño los trabajará en casa y posteriormente en las sesiones de una hora y media semanal. Está dirigido a niños y niñas prepuberales de 6 a 12 años de edad con problemas de sobrepeso u obesidad exógena. Es un programa que tiene como objetivo realizar cambios sobre aquellos estilos de vida y hábitos alimentarios que contribuyen a la ganancia de peso, contemplando la educación en nutrición, la actividad física y la emocionalidad del niño. Utiliza técnicas cognitivo-conductuales y afectivas. Trabaja con temas relacionados con su salud como: Alimentación, publicidad engañosa, autocontrol, imagen corporal, comunicación, resolución de conflictos, asertividad, autoestima, relajación y actividad e inactividad física (horas de televisión y juegos de ordenador). Posibilita un espacio donde los niños puedan analizar y expresar sus emociones en relación con el tema del sobrepeso, obesidad y sus consecuencias.De acuerdo a los resultados obtenidos tanto en los parámetros antropométricos, psicológicos y en la calidad de la dieta mediterránea (se observó una disminución del IMC, un aumento en la calidad de la dieta mediterránea, una mejoría de los rasgos depresivos y de ansiedad y una mayor satisfacción corporal), el programa "Niñ@s en movimiento" puede ser un instrumento eficaz y de aplicabilidad fácil, útil ante la necesidad de implementar programas que ofrezcan soluciones a un problema que cada día se presenta con mayor frecuencia. / This thesis shows the results obtained from the multidisciplinary program of education for the treatment of the overweight and children's obesity " Niñ@s en Movimiento". The length of this program is 11 weeks, in which the sessions taken place are individual or in groups. Here, the instructor and the patients, who participate, use educational material in order to execute the program. The material used by the instructor is a Guide that will help to undertake the treatment. And the material used by the children consists of 10 workbooks. The workbooks will be done at home and afterwards at the weekly meetings during 1 hour and half. This program is addressed to boys and girls from 6 to 12 years old, whom have overweight or exogenous obesity problems. The purpose of this program is to achieve changes of lifestyle and eating habits that contribute to overweight, by taking into account nutrition education, physical activity and the child's emotions. It uses cognitive-behavioral and affective technologies. This program works with different elements related to the child's health such as nourishment, deceitful advertising, self-control, corporal image, communication, conflict resolutions, assertiveness, self-esteem, relaxation, movement and physical inactivity (watching hours of television and playing computers games). These children also have the opportunity to analyse and express their own emotions about their overweight, obesity ans its consequences.The results obtained from the anthropometric and psychological parameters plus the benefits of the mediterranean diet (were a decrease of the Body Mass Index, an increase of the quality of the mediterranean diet, an improvement of the depressive and anxiety symptoms and a positive vision of their self-image. The program "Niñ@s en Movimiento" can be an effective instrument and of easy aplication due to the need to implement programs that give solutions to a problem, which is becoming more frequent everyday.

El tratamiento de los pacientes con trastorno límite de la personalidad (TLP) es uno de los retos más difíciles para el psiquiatra en la práctica clínica. Su manejo es especialmente complejo en los servicios de urgencias psiquiátricas cuando acuden en situación de crisis y manifiestan los síntomas más severos como trastornos conductuales y elevado riesgo suicida. Según las recomendaciones de la Guía de la APA, el tratamiento principal para el TLP es la psicoterapia complementada con la farmacoterapia para aquellos síntomas que más alteran la calidad de vida. Sin embargo, hasta la fecha no existe ningún fármaco con la indicación oficial para el tratamiento del TLP. Aún sin indicación, en la práctica clínica los psiquiatras usan antipsicóticos para tratar pacientes con TLP especialmente en situación de crisis. Con la aparición de los antipsicóticos atípicos, se ha renovado el interés por su posible utilidad en el tratamiento del TLP. Los trabajos publicados hasta la fecha sugieren su posible eficacia, sin embargo, no existe un nivel de evidencia científica que apoye su recomendación. El objetivo general de la tesis es profundizar en el conocimiento de la práctica clínica habitual con pacientes con TLP en los servicios de urgencias y evaluar la efectividad de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de estos pacientes. Se han realizado trabajos observacionales que describen la práctica clínica que se realiza habitualmente en los servicios de urgencias psiquiátricas y ensayos clínicos farmacológicos con antipsicóticos atípicos.En primer lugar se analizó una muestra de más de 11.000 pacientes que acudieron a Urgencias de psiquiatría del Hospital del Mar durante 4 años. Se estudiaron las características clínicas y de manejo terapéutico de los pacientes diagnosticados de TLP incidiendo en los factores que predecían la necesidad de hospitalización como el riesgo de suicidio y de prescripción de fármacos. También se analizó la posible relación entre el fenómeno de la inmigración y el riesgo de ser diagnosticado de TLP. Destacó la menor prevalencia de TLP en pacientes inmigrantes y la importante influencia del lugar de origen del inmigrante en esta asociación ya que pacientes subsaharianos y asiáticos presentaron una tasa especialmente baja.A continuación se analizaron las características de los pacientes agitados que acudían a urgencias de psiquiatría del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y el manejo farmacológico que se realizaba. Destacó la elevada prevalencia de pacientes con diagnóstico de trastorno de personalidad (24%) y el elevado uso de antipsicóticos atípicos en la práctica clínica para tratar estos pacientes mostrándose como fármacos efectivos y seguros.Posteriormente se analizó la posible efectividad de los nuevos antipsicóticos atípicos en el tratamiento específico de pacientes con TLP. En primer lugar se realizó un estudio abierto no controlado con antipsicóticos atípicos intramusculares (olanzapina y ziprasidona) en el tratamiento de los pacientes con TLP que acudían a urgencias de psiquiatría en estado de agitación evidenciándose su utilidad y seguridad. Posteriormente, también se observó en un estudio no controlado la eficacia de la ziprasidona en pacientes con TLP que acudían a Urgencias en situación de crisis. Finalmente, ante las evidencias de eficacia en urgencias en estudios abiertos, se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia de la ziprasidona en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con TLP. En este estudio no se observaron diferencias significativas entre ziprasidona y placebo no mostrándose como un fármaco eficaz en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con TLP. / The treatment of patients with Borderline Personality Disorder (BPD) is one of the most difficult challenges a psychiatrist faces in clinical practice. Its management is especially complex in the psychiatric emergency services when patients come in crisis and show the most severe symptoms such as conduct disorders and high risk of suicide. Following the APA guideline's recommendations, the primary treatment for BPD is psychotherapy complemented by pharmacotherapy targeted to the symptoms that affect the quality of life. However, still there is not an officially established drug for BPD treatment. But even without indication, in clinical practice the psychiatrists use antipsychotics for treating patients with BPD, especially in crisis. Since the atypical antipsychotics appearance there has been a renewed interest in its possible utility for treating BPD. The studies published to date suggest its possible effectiveness, however it does not exist enough scientific evidence that supports its recommendation. The general aim of the thesis is to deepen our knowledge about the usual clinical practice with BPD patients in emergency services and to assess the effectiveness of atypical antipsychotics in the treatment of these patients. There have been observational studies that describe the usual clinical practice carried out in the psychiatric emergency services and pharmacological clinical trials with atypical antipsychotics.Firstly, a sample of more than 11,000 patients that came to the psychiatric emergency service of the Hospital del Mar over 4 years was analysed. The clinical features and therapeutic management of patients diagnosed with BPD were studied, emphasizing on the predictive factors of hospitalization, like the risk of suicide, and drug prescription. The possible association between the immigration and the risk of being diagnosed with BPD was also analysed. It stood out the less prevalence of BPD among immigrant patients and the important influence of the immigrant's region of origin in this association as the Sub-Saharan and Asian patients showed an especially low rate.Next were analysed the characteristics of the agitated patients that came to the psychiatric emergency services of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau and the pharmacological management carried out. It was showed the high prevalence of patients diagnosed with Personality Disorder (24%) and the high use of atypical antipsychotics in clinical practice for treating these patients, showing its effectiveness and security.Subsequently, the possible effectiveness of the new atypical antipsychotics in the specific treatment of patients with BPD was analysed. Firstly, an open not controlled study was carried out with intramuscular atypical antipsychotics (olanzapine and ziprasidone) in the treatment of patients with BPD that came to the psychiatric emergency service in a state of agitation proving its usefulness and security. Later, in a not controlled study, it was also observed the effectiveness of ziprasidone in patients with BPD that came to the emergency services in crisis. Finally, based on the evidence of effectiveness in the emergency service in open studies, a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial was carried out to assess the efficacy of ziprasidone in the maintenance treatment of patients with BPD. In this study no differences were observed between ziprasidone and placebo, showing it was not an efficacy drug in the maintenance treatment of patients with BPD.

According neuropathological research limbic changes occur in Parkinson's disease with and without dementia. Structural MRI have reported atrophy of limbic structures including amygadala and hippocampus, in both demented and non-demented PD patients; and a progression of limbic atrophy over time. In addition, atrophy of paralimbic areas (i.e. paracingulate gyrus) and limbic association cortex (i.e orbitofrontal cortex) has also been reported in PD. Functional studies have also reported limbic dysfunctions in Parkinson's disease. PET studies reported that orbitofrontal and amygdalar presynaptic dopaminergic functions are altered in early PD and a significant decrease in the metabolism of the medial OFC in a follow-up study of patients with early PD. fMRI studies showed an abnormal amygdalar response in PD while recognizing fearful faces and lack of activation in the right hippocampus and amygdala while perceiving odorant stimuli inside the scanner. Neuropsychological studies pointed out that the functions that are known to depend on the integrity of limbic system are impaired in Parkinson's disease even in the early stages of the disease. Specifically, it has been reported and impairment in verbal memory, recognition of facial expressions of emotions, decision-making and olfactory function. However, the neuroanatomical and neurofunctional correlates of these dysfunctions are not known or are poorly investigated. For memory functions, hippocampal and amygdalar volumes have been reported to correlate with memory impairment. For decision making and recognition of emotions there are no studies of its correlates; and for olfactory dysfunctions one study reported a correlations between this impairment and a reduced fractional anisotropy in the cerebellum.The general aim of this thesis is to investigate the neuroanatomical and neurofunctional correlates of declarative memory, decision-making, recognition of emotions and olfactory dysfunctions in PD. We hypothesized that all these dysfunctions are due to the limbic degenerative changes associated with PD. We used structural MRI (T1-weighted MRI and DTI), functional MRI (fMRI) and neuropsychological testing to assess declarative memory, emotional processing and decision-making, and olfactory function. Firstly, we focused on the hippocampal atrophy putatively related to declarative memory dysfunctions and PD, and a possible neuroradiological marker for the evolution to dementia. This issue was investigated in papers I and II. Secondly, we aimed to investigate structural correlates of deficits in the recognition of emotions, decision-making and olfactory dysfunction reported early in the disease course by means of VBM and DTI (paper III and IV). Finally in paper V the functional correlates of recognition memory were assessed using fMRI.The main conclusions of this thesis, derived from the five studies, can be summarized as follows:1) The pattern of atrophy in non-demented PD patients affects the anterior region of the hippocampus and progresses to the posterior part in demented patients but preserves the middle part of this structure. This pattern and evolution is similar to that seen in Mild Cognitive Impairment of amnestic type and Alzheimer's disease.2) Declarative memory dysfunctions in PD depend on the atrophy of the head of the hippocampus. 3) Patients with visual hallucinations present progressive hippocampal atrophy and also show widespread atrophy involving the limbic, paralimbic and neocortical areas in agreement with the evolution towards dementia. In contrast, patients without VH only show gray matter loss in the motor regions and their cognitive functions remain spared.4) Early PD patients present gray matter loss in some limbic regions. We observed gray matter loss in the amygdala and orbitofrontal cortex but not in the anterior cingulate, enthorrinal cortex and accumbes nuclei. These results only partially support the stages proposed by Braak.5) Impairment in decision-making and recognition of facial expressions of emotions occurs at early stages of PD. These neuropsychological deficits are accompanied by degeneration of orbitofrontal cortex (OFC) and amygdala. Bilateral OFC reductions are associated with impaired recognition of emotions, and gray matter volume loss in left lateral OFC is related to decision-making impairment in PD.6) PD patients presented abnormal white matter microstructural changes in several brain regions including cortical and subcortical areas early in the disease course. However, only reduction of fractional anisotropy in the white matter of the central olfactory areas, specifically the white matter adjacent to the gyrus rectus, is associated with olfactory dysfunction in PD patients.7) There is a disruption of functional networks involved in memory and default mode in early PD. / Está tesis está compuesta de 5 artículos originales y una revisión con un factor de impacto total de 14.441. A lo largo de los 5 estudios se abordan los correlatos neuroanatómicos y neurofuncionales de las disfunciones de memoria declarativa, emocionales y olfatorias en la enfermedad de Parkinson por medio de resonancia magnética estructural y funcional y una extensiva exploración neuropsicológica. En el primer y segundo estudio se aborda el estudio de la atrofia del hipocampo y su progresión a lo largo del tiempo (estudio transversal y longitudinal) mediante voxel-based morphometry. En el tercer estudio se abordan los correlatos de las disfunciones de toma de decisiones y reconocimineto de emociones en la enfermedad de Parkinson, encontrando una relación entre la atrofia de la corteza orbitofrontal y dichas funciones. En el cuarto estudio utilizamos diffusion tensor imaging para investigar las posible anormalidades microestructurales en el sistema central olfatorio y su relación con la identificación de olores en las fases inciales del Parkinson. Finalmente en el quinto estudio investigamos la conectividad funcional de areas cerebrales implicadas en la realización de una tarea de memoria, las cuales descubrimos que están alteradas desde las fases iniciales de la enfermedad.

Cognitive impairment of different degrees and hallucinations are common complications of chronic Parkinson's disease (PD). The pathogenesis, pathophysiology, and relationship between cognitive deficits and presence of hallucinations are not fully understood but both impact severely on overall disability and quality of life of PD patients . Cognitive impairment and dementia are the most frequently reported risk factors for visual hallucinations (VH) in PD. Similarly, most studies have found a greater prevalence of psychosis in demented versus non-demented patients with PD. However, although the relationship between VH and cognitive dysfunction is well established, it seems that the emergence of visual hallucinations is not caused directly by the presence of general cognitive impairment because not all PD patients with dementia experienced VH and association studies reported several risk factors for the development of this symptom supporting a multicausal nature of this phenomenon. The data presented in this dissertation intend to give some clues towards a better understanding of the cerebral basis and neuropsychological deficits associated with dementia and visual hallucinations in Parkinson's disease patients. The general aims of this thesis were:1)To study in vivo structural brain changes associated with dementia and visual hallucinations in Parkinson's disease patients. 2)To cognitively characterize a group of non-demented PD patients with VH in a cross-sectional and longitudinal study.For this purpose, we carried out five studies examining cognitive functions and structural brain characteristics in PD patients using neuropsychological and MRI methods. The first and the second investigations evaluated a sample of PD patients with and without dementia. The three last studies were carried out with non-demented PD patients with and without visual hallucinations. The results showed that the the pattern of cerebral atrophy found in demented PD and PD patients with VH extends well beyond the frontostriatal circuits traditionally described to be reponsible for cognitive symptoms in PD. We found grey matter atrophic changes affecting temporal and occipital regions in demented PD patients and in nondemented hallucinating PD patients. These findings stress the importance of the posterior cortical structures in the presence of cognitive impairment and VH in PD patients. We also observed a close relationship between the presence of hallucinations and progressive neuropsychological impairment. The cognitive impairments in hallucinating PD patients were observed in complex visual functions (visuoperceptive-visuospatial skills and visual memory) as well as semantic processing (such as interpretation of perceptual information). This neuropsychological pattern is in agreement with the atrophic changes found in our MRI study. The gray matter volume reductions involved not only secondary visual association areas but also tertiary areas implicated in the integration of semantic information. / La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por síntomas motores y no motores. Entre los síntomas no motores, la presencia de deterioro cognitivo y de síntomas psicóticos, concretamente alucinaciones se sitúan entre las complicaciones mas prevalentes. Ambas complicaciones tienen un gran impacto en el grado de incapacidad que sufre el paciente y por ende en su calidad de vida. La presencia de deterioro cognitivo y demencia se han identificado como los factores de riesgo mas frecuentemente asociados con el desarrollo de alucinaciones visuales (AV) en la EP. Asimismo, la mayoría de estudios han encontrado una mayor prevalencia de psicosis en pacientes con EP dementes respecto a los no dementes. Sin embargo, aunque la relación entre AV y disfunción cognitiva esta bien establecida, parece que la emergencia de AV no está causada directamente por la presencia de deterioro cognitivo pues no todos los pacientes con demencia experimentan AV y estudios de asociación apoyan una naturaleza multifactorial del fenómeno. El propósito general de esta tesis era lograr un mejor entendimiento de la base cerebral y de los déficits neuropsicológicos asociados a la presencia de demencia y AV en la EP. Los objetivos generales de los estudios que conformaron esta tesis fueron los siguientes:1) Estudio de los cambios estructurales cerebrales asociados a la presencia de demencia y alucinaciones visuales en la enfermedad de Parkinson.2) Caracterización cognitiva a través de un estudio transversal y de seguimiento a un grupo de pacientes con EP no dementes los cuales presentaban historia de alucinaciones visuales complejas.Para llevar a cabo estos objetivos fueron diseñados cinco estudios los que examinaron funciones cognitivas y características cerebrales estructurales en pacientes con EP utilizando para ello tests neuropsicológicos estandarizados y diferentes técnicas de resonancia magnética estructural. El primer y el segundo estudio evaluaron una muestra de pacientes con EP con y sin demencia. Los tres siguientes estudios fueron llevados a cabo en un grupo de pacientes con EP no dementes los cuales presentaban historia de AV complejas.Los resultados mostraron que el patrón de cambios estructurales cerebrales en pacientes con EP y demencia se extendía más allá de los circuitos fronto-estriatales descritos clásicamente como responsables de los déficits cognitivos de la EP. Fueron hallados cambios atroficos afectando a la corteza cerebral temporal y occipital en los pacientes con EP y demencia y en los pacientes con EP no dementes con historia de AV. Esos hallazgos enfatizan la importancia de las estructuras corticales posteriores en la explicación de la presencia de deterioro cognitivo y alucinaciones visuales en la EP. Además fue observada una estrecha relación entre presencia de alucinaciones visuales y deterioro cognitivo progresivo. El deterioro cognitivo en los pacientes con alucinaciones visuales fue observado en funciones visuales complejas y de procesamiento semántico (interpretación perceptual de la información). Este patrón neuropsicológico estaría de acuerdo con nuestros hallazgos de resonancia magnética estructural en los cuales se evidenciaron cambios cerebrales de tipo atrófico en áreas visuales secundarias y áreas terciarias implicadas éstas últimas en la integración de la información semántica.

The general aim of this thesis is to study the cerebral basis of cognitive disturbances in adolescents with history of premature birth (PB). As previous manual volumetric investigations in PB samples, we quantitatively demonstrated the presence of volumetric abnormalities in the hippocampus. This hippocampal atrophy was related to different neuropsychological measures, such as verbal learning and long-term retention, remaining visual memory preserved. In addition to the hippocampal reductions, this work is the first to demonstrate bilateral quantitative reductions in thalamus in 22 adolescents with very PB. The second study of this thesis found positive correlations between semantic and phonetic fluency performance and the volume of thalamus, especially in the preterm group. We found that semantic and phonetic fluency showed differential thalamic-related patterns. Our third study demonstrated the presence of not only periventricular white matter (WM) injury, but also of other distal subtle WM brain abnormalities in 50 very preterm adolescents without visual evidence of WM damage. These new results support the evidence that preterm samples show WM damage further over the classical periventricular injury and provide new argument to the notion of a more generalized WM injury in immature samples. Our findings seem to involve intrahemispheric association fiber tracts. These subtle brain abnormalities could be partly related to impairments in different neuropsychological findings previously found in part of this sample. The WM integrity at adolescence seems to be related to gestational age. Until now, the impact of very preterm birth on sulcal depth development at adolescence remains unknown. In our four study we could demonstrated that orbitofrontal secondary sulci depth (developed at late gestational stages) was altered by a very PB. In contrast, the olfactory primary sulcus depth (developed at 16 weeks' gestation) was similar in the preterm and control group. Interestingly, the sulcal depth alteration was related to cortical gray matter reduction in the same region. These results provide evidences of an alteration in the normal sulci and gyri development that is not reversible during childhood. In the aim to broad the study of metabolic cerebral characteristics in a healthy sample of preterm with normal magnetic resonance imaging (MRI) we conducted a new investigation. On it, a metabolic depletion pattern in the preterm group in the medial temporal lobe was found compared to controls, just as hippocampal volume reductions. Our metabolic and volumetric findings in the preterm sample were related to gestational age. With this, we demonstrated long term neurochemical alterations in adolescents with PB and normal standard MRI, maybe providing support for either neuronal dysfunction or neuronal loss in the medial temporal lobe region. Apart from metabolic analyses, we designed a study to evaluate the brain activity in a declarative memory task in adolescents with PB and hippocampal damage, with left predominance. Our results showed a greater activation in preterm subjects compared to controls exclusively in the right hippocampus. This activation was related with the volume of the right hippocampus and with the recognition test of the functional MRI task in the premature group. There is growing evidence that abnormal development of the brain in prematurity contributes to behavioural, neurological and psychological anomalies that manifest throughout different life stages. As a whole, the integration of the studies presented in this thesis demonstrates that long term follow-up of infants born prematurely from different methodological points of view is necessary to determine neurodevelopmental and neuropsychological outcomes related to brain neuroanatomical and neurofunctional findings.

Durant el transcurs de la historia s'han atribuït a l'epilèpsia causes naturals, místiques, o una combinació d'ambdues etiologies. El misticisme que sovint ha envoltat la seva etiologia seria degut a la presentació variada, terrible i temorosa amb la que es manifesta aquesta malaltia. De vegades, aquestes creences supersticioses han obstaculitzat, i fins i tot aturat, la recerca de la causa i tractament de l'epilèpsia. No obstant això, es poden trobar descripcions naturalístiques del trastorn datades l'any 400 abans de Crist, quan Hipócrates va argumentar que les estranyes sensacions, emocions i conductes asociadse a l'epilèpsia eren de fet símptomes d'un trastorn cerebral. Desafortunadament, la creença dels autors hipocràtics ha estat contínuament desestimada i enfosquida per les creences supersticioses. Fins i tot avui, amb els grans avenços en la comprensió de l'epilèpsia, algunes persones en mantenen els orígens místics. No és sorprenent, doncs, que el tractament de les persones amb epilèpsia hagi fluctuat també entre cures naturalistes (neuròlegs i psiquiatres) i espirituals (mags i religiosos). Amb la millor comprensió de l'origen i neuropatologia de l'epilèpsia, a partir del 1950, molta recerca s'ha centrat en les conseqüències cognitives, de personalitat i psicològiques de l'epilèpsia. Com a resultat, els psicòlegs en general, i els neuropsicòlegs en particular, han jugat un paper cada vegada més important en el seu estudi, avaluació i tractament. Amb la utilització de tests neuropsicològics sensibles, els neuropsicòlegs han identificat alteracions cognitives interictals en l'atenció, memòria, llenguatge, raonament i habilitats psicomotrius. Els estudis neuropsicològics de l'epilèpsia han contribuït no únicament a la comprensió de la seva neuropatologia sinó també al coneixement del funcionament cognitiu cerebral. Cal fer esment que les investigacions neuropsicològiques relacionades amb l'epilèpsia i el seu tractament quirúrgic i farmacològic, han permés aprofundir en el coneixement de la localització i funcionament de procesos cognitius tant importants per l'home com són la memòria i el llenguatge, i en la comprensió del funcionament de diferentes àrees cerebrals com els lòbuls frontals i temporals. Malgrat això, encara falta recórrer un llarg camí. Esperem que estudis com el present i d'altres posteriors ajudin a avançar en el coneixement de la naturalesa de l'epilèpsia, i en la identificació i tractament de les seves conseqüències neuropsicològiques, doncs aquesta és una de les millors maneres de comprendre els mecanismes amb els que el cervell regula la nostra conducta.

The Vegetative State (VS) is a clinical condition characterized by wakefulness in the absence of awareness of self or environment. A person in a VS retains autonomic functions but exhibits no evidence of voluntary responses to stimulation nor evidence of language comprehension or expression. Some VS patients may evolve to a Minimally Conscious State (MCS), demonstrating inconsistent but reproducible evidence of awareness. The differential diagnosis between these two conditions, as well as between them and other disorders such as coma or locked-in syndrome, is challenging and prone to errors. Neuroimaging techniques can shed light on this process by providing complementary information that cannot be obtained from a bedside examination. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI) several authors have demonstrated that some VS and MCS patients may retain residual cognitive functions. However, to date, no functional or structural neuroimaging study has identified clear biomarkers that allow for differentiation between these two groups of patients.The present doctoral thesis consists of four studies with the general aim to examine the neuroanatomical and neurofunctional bases of the impairment of consciousness in VS and MCS patients. Firstly, we focused on the assessment of brain responses to speech in a group of VS and MCS patients by means of fMRI. Secondly, we combined fMRI, diffusion tensor imaging (DTI) and clinical and neuropsychological assessment to study the cerebral and clinical changes of a VS patient from the time of VS through to recovery. Finally, we applied DTI and high-resolution T1-weighted structural MRI to in-vivo characterize the neuropathological patterns of VS and MCS patients and explore possible differences between these two groups of patients. In the third study we focused on the subcortical white matter, brainstem and thalami, following post-mortem works. Based on the results obtained in that study, in the fourth study we focused on the thalamus and its global and regional atrophy.Taken as a whole the four studies included in this thesis contribute to a better characterization of the cerebral mechanisms that construct awareness and the structural and functional bases of the DOC. They further support the use of fMRI to detect residual cognitive function that may remain unobservable in bedside examinations of these patients. They also highlight the potential of the combination of structural and functional neuroimaging techniques in their study as well as their possible future use in the estimation of outcome. Furthermore, our results provide for the first time evidence that VS and MCS patients can be reliably distinguished in vivo in base of structural measures, suggesting that MRI techniques could be combined with other measures in the clinical field to help in the solution to the problem of misdiagnosis. / "El estado vegetative y el estado de mínima conciencia: función cerebral, conectividad y anormalidades estructurales".El estado vegetativo (EV) se caracteriza por la pérdida de conciencia de uno mismo y el medio. En la evolución del EV algunos pacientes progresan a un estado de mínima conciencia (EMC), comenzando a mostrar signos de conciencia, aunque de manera fluctuante e inconsistente. El diagnóstico diferencial entre estos dos estados es problemático y está asociado a un alto porcentaje de error. Desde el campo de la neuroimagen se han intentado aportar herramientas que permitan obtener información relevante para el proceso diagnóstico. Sin embargo, ningún estudio de neuroimagen funcional o estructural ha conseguido identificar marcadores que permitan diferenciar claramente entre estos dos grupos de pacientes. La presente tesis doctoral consta de cuatro estudios cuyo objetivo partida era examinar las bases neuroanatómicas y neurofuncionales de la alteración de la conciencia en el EV y el EMC. En primer lugar nos centramos en la evaluación de las respuestas cerebrales al lenguaje mediante la RMf en un grupo de pacientes en estos dos estados. En segundo lugar, combinamos técnicas de RMf, imagen con tensor de difusión (ITD) y exploraciones clínicas y neuropsicológicas para estudiar los cambios que acompañaron la recuperación de la conciencia en un paciente en EV. Por último, nos centramos en el estudio de ITD, así como de imágenes estructurales de alta resolución potenciadas en T1 para caracterizar en vivo los patrones neuropatológicos presentes en pacientes en EV y EMC y explorar posibles diferencias entre estos dos subgrupos. Tomada en conjunto, la presente tesis doctoral contribuye a una mejor caracterización de los mecanismos cerebrales implicados en la conciencia y las bases estructurales y funcionales de sus alteraciones. Nuestros resultados apoyan la utilidad de la RMf para detectar funciones cognitivas residuales en pacientes en EV y EMC. Así mismo, destacan el potencial de la combinación de técnicas de neuroimagen funcional y estructural en el estudio de estos pacientes. Por último, proporcionan por primera vez evidencia de que los pacientes en EV y en EMC pueden ser diferenciados en base a medidas estructurales, sugiriendo que estas técnicas podrían ser combinadas con otras medidas clínicas para ayudar a solucionar los problemas diagnósticos existentes.

OBJETIVO: Determinar los cambios en la función de flexibilidad cognitiva y en el flujo sanguíneo cerebral regional asociado, inducidos por el tratamiento con risperidona, en pacientes naive que inician un trastorno esquizofrénico. HIPÓTESIS: Los pacientes naive que inician un trastorno esquizofrénico presentarán durante la realización de una tarea de flexibilidad cognitiva un déficit en el rendimiento y un patrón de perfusión cerebral alterado. Tras el tratamiento tendrá lugar una mejoría de los índices de perfusión alterados y en el rendimiento durante la ejecución de la tarea, observándose una relación entre ambas variables. MÉTODO: Se obtuvieron imágenes SPECT de 8 sujetos de sanos en situación basal y durante la ejecución del subtest de flexibilidad de la batería TAP (Test of Attention Performance). Paralelamente se obtuvieron imágenes de SPECT de 8 sujetos naive con un primer episodio esquizofrénico, en situación de activación durante la realización de la misma tarea, antes y tras 6 semanas de tratamiento con risperidona. RESULTADOS: El grupo de sujetos sanos mostró una activación de la sección dorsal del giro cingulado anterior relacionada con la realización de la tarea, y se observaron correlaciones significativas entre el rendimiento en flexibilidad y los índices de perfusión correspondientes. En la condición pretratamiento, los pacientes mostraron un déficit en el rendimiento en la tarea de flexibilidad y una disminución del nivel de perfusión de las áreas cerebrales mencionadas, pero a diferencia de los controles sanos, no se observaron correlaciones entre la ejecución y el flujo sangineo cerebral obtenidas con los sujetos sanos. Tras el tratamiento con risperidona, se observó una mejoría significativa en el rendimiento en la tarea y en el nivel de perfusión de la sección dorsal del cingulado anterior, así como una mayor relación entre el rendimiento en la tarea y los índices de perfusión correspondientes. / “STUDY OF REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW WITH 99MTC-ECD SPECT DURING PERFORMANCE ON A FRONTAL ACTIVATION TASK BEFORE AND AFTER RISPERIDONE TREATMENT IN DRUG-NAIVE PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA” TEXT: The aim of this study was to examine the changes in cognitive flexibility and associated cerebral blood flow in the anterior cingulate lobe of drug-naïve patients with first-episode schizophrenia who were treated with atypical antipsychotics for 6 weeks. Single photon emission computed tomography (SPECT) images were obtained from 8 healthy subjects both at rest and while performing the flexibility subtest of the TAP (Test for Attentional Performance). SPECT images were obtained in parallel from 8 first-episode drug-naive schizophrenic patients while they were performing the same task both before and after 6 weeks of risperidone treatment. In the control group, an increase in the perfusion indices of the dorsal section of the anterior cingulate gyrus was observed in activation condition. Task performance was altered and the level of perfusion of the brain region related to the task execution was significantly decreased in the patients at baseline. After treatment, there was a significant improvement in both task performance and the level of perfusion of the dorsal section of the anterior cingulate. We conclude that treatment with risperidone improves cognitive flexibility, and there was a relationship between such improvements and normalisation of perfusion indices of the involved brain areas.

En los últimos años ha aumentado considerablemente la preocupación sobre el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con abuso de drogas, trastornos de la personalidad y seroconversión a VIH (virus de la inmunodeficiencia humana).Poco después que los "Centres for Disease Control" (Centers for Disease Control) señalaran el advertimiento de la SIDA, los consumidores de drogas por vía parenteral pasaron a ser identificados como un grupo de alto riesgo de adquirir la infección por VIH y desarrollar la enfermedad.Los pacientes con estos problemas han sido considerados durante mucho tiempo como intratables; se consideraba que presentaban una desviación social y eran objeto de atención por los servicios sociales y de justicia y no de los sanitarios. Eran trastornos no reconocidos como "verdaderas" enfermedades mentales, y había una resistencia a diagnosticar unas entidades que estaban aparentemente "ocultas".En la actualidad, sobre todo en el campo de las adicciones, esta situación esta cambiando y se va adquiriendo plena conciencia de que estos pacientes gracias a diversos estudios que han detectado una elevada prevalencia de comorbilidad, presentan mucha pluripatología acompañante que comporta a los profesionales que los asisten ir cambiando la forma de abordarlos.Todo ello ha hecho que los estudios y su diagnostico constituyan un área prioritaria. No obstante, a pesar de la creciente preocupación se han establecido pocos programas para estos tipos de pacientes y la formación del personal en todas estas áreas de conocimiento ha estado muy limitada.El presente estudio, pretende tanto profundizar más en esta pluripatologia que presentan, como comprender que factores pueden ser determinantes en el desarrollo de su patología.