Atherosklerose ist ein wichtiger Faktor bezüglich der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen, indem sie Einfluss auf die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der Gefäße nimmt. Wegen dieser Bedeutung ist es wichtig, diese Erkrankung und deren Zusammenhänge genau zu erforschen. Einige Studien konnten zeigen, dass die Pulswellengeschwindigkeit mit Gefäßwand-eigenschaften, insbesondere deren Steifigkeit, zusammenhängt. So konnte in Untersuchungen von Gotschy et al.27 eine Zunahme der lokalen Pulswellen-geschwindigkeit, als Marker für Gefäßwandsteifigkeit, in Aortenanteilen von ApoE(-/-)-Mäusen im Zeitverlauf mittels MRT gezeigt werden, ohne dass makroskopische Veränderungen in frühen Stufen atherosklerotischer Entwicklung sichtbar waren. Dies wird nun als Ausgangspunkt herangezogen, um zu erforschen, durch welche histologischen Veränderungen des Gefäßes innerhalb der Atherogenese eine frühe Zunahme der lokalen PWV erklärt werden kann. Hierzu wird zum einen die mit der Gefäßwandsteifigkeit in Zusammenhang gebrachte Elastinfragmentierung innerhalb der elastischen Laminae der Aorta ascendens und abdominalis mittels histologischer Untersuchung quantitativ bestimmt. Die elastischen Schichten werden durch modifizierte Elastika-van-Gieson-Färbung dargestellt. Zur vergleichenden Bestimmung wird ein Quotient aus der Anzahl bei mikroskopischer Betrachtung erkennbarer Brüche der elastischen Laminae und bestimmter Gefäßwandquerschnittsfläche erstellt. Die Ausprägung der Elastinfragmentierung unterscheidet sich signifikant in den zwei höchsten Altersklassen der Test- und Kontrollmäuse in beiden untersuchten Aortenabschnitten, wobei die ApoE(-/-)-Tiere stets den höheren Wert aufweisen. Anhand der Ähnlichkeit hinsichtlich der Entwicklung der Messwerte von beschriebener lokalen PWV und der hier gezeigten Elastinfragmentierung kann vermutet werden, dass diese zu einer Erhöhung der Gefäßwandsteifigkeit beiträgt. Die gezeigten histologischen Parameter können so als Indikator für Veränderungen der Gefäßeigenschaften während der Atherogenese und als möglicher Grund einer Veränderung der Gefäßwandsteifigkeit mit konsekutiver Erhöhung der lokalen PWV angesehen werden. Als weiterer Einflussfaktor auf die mechanischen Eigenschaften des Blutgefäßsystems wird die Entwicklung des Kollagengehaltes anteilig an der Aortenwand bestimmt. Es wurde in vielen Publikationen beschrieben, welchen großen Stellenwert Kollagenfasern für die Gefäßwandsteifigkeit haben. Auch wird das untersuchte Kollagen hinsichtlich seiner Faserdicken nochmals genauer untersucht. Die Kollagenfasern werden mittels Pikro-Sirius-Rot gefärbt und anschließend unter zirkulär polarisiertem Licht analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen keinen eindeutigen Trend hinsichtlich ihrer Entwicklung. Sie lassen sich auch nicht mit der aufgestellten Hypothese in Übereinkunft bringen, da keine zeitliche Dynamik verglichen mit der Entwicklung der anderen Parameter nachgewiesen werden kann. Um den beschriebenen entzündlichen Charakter der Atherogenese ebenso zu berücksichtigen, wird das Einwanderungsverhalten von Makrophagen in die Gefäßwand betrachtet. Es wird die relative Fläche der durch Makrophagen besiedelten Gefäßwandanteile bestimmt und als Indikator einer Entzündungsreaktion angesehen, welche direkt oder indirekt Einfluss auf Gefäßwandeigenschaften haben könnte. Mittels eines Antikörpers gegen das makrophagenspezifische Protein CD68 und Kombination mit anti-antikörpervermittelt bindenden fluoreszierenden Substanzen, werden Makrophagen in einem Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht und die besiedelte Fläche softwaregestützt bestimmt. Dabei kommt die vorliegende Untersuchung zu dem Ergebnis, dass sich die Makrophagenbesiedelung in beiden betrachteten Aortenabschnitten deutlich im Zeitverlauf bei den ApoE(-/-)-Tieren erhöht. Der relative Gefäßwandanteil der von Makrophagen besiedelten Flächen erreicht seinen höchsten Wert innerhalb der Aorta ascendens bei 18 Wochen alten ApoE(-/-)-Tieren; in der Aorta abdominalis bei 30 Wochen alten. Die absolute CD68-Fläche in beiden Aortenabschnitten steigt bis zum Versuchsende hin an, wobei der stärkste Anstieg in der Zeit von sechs zu 18 Wochen geschieht. Dagegen zeigt die Kontrollgruppe eine sehr geringe Zunahme dieser beiden Messgrößen, wobei diese stets auf einem sehr niedrigen Niveau bleiben und keineswegs mit der Entwicklung der Testtiere zu vergleichen sind. Besonders zu beachten ist, das bereits in der jüngsten Altersstufe von sechs Wochen ein höheres Maß an Makrophagenbesiedelung bei Aortenanteilen der ApoE(-/-)-Tiere zu verzeichnen ist, als bei den entsprechenden Kontrollen. Auf Grund dieser Beobachtung, lässt sich ein möglicher Zusammenhang mit der schon früh ansteigenden Gefäßsteifigkeit vor sichtbarer Plaqueentwicklung herstellen. Bei der Klärung der zentralen Fragestellung dieser Arbeit nach einem histomorphologischen Korrelat für die frühzeitige Erhöhung der lokalen PWV zeigt sich folgendes Ergebnis: Insgesamt können die gemessenen histologischen Charakteristika, vor allem die Entwicklung der Elastinfragmentierung innerhalb der Gefäßwand und der Grad der Makrophagenbesiedelung, frühe Indikatoren für Veränderungen morphologischer und funktioneller Gefäßwandspezifikationen sein. Sie kommen daher als denkbare Ursache für den Anstieg der lokalen Pulswellengeschwindigkeit in Betracht, besonders da die zuvor erwähnten histologischen Parameter zeitlich wie diese einen ähnlichen Verlauf hinsichtlich ihrer Entwicklung zeigen. Die Atherogenese und deren zahlreiche Einflussfaktoren bleiben weiterhin Forschungs-gegenstand und es gilt mehr denn je mögliche Mechanismen aufzudecken, um eine Gefäßwandschädigung frühzeitig und effektiv verhindern zu können. Hiervon würde ein Großteil der Bevölkerung profitieren, da die Atherosklerose durch ihre Folgeerkrankungen nach wie vor, nicht nur in Deutschland, die Todesursachenstatistik anführt. / Atherosclerosis is the most important and prevalently appearing pathological change of arteries with influence on their structural and functional attributes. The great relevance of that disease motivates to research this relation precisely. The purpose of this study was to determine the influence of elastin fiber fragmentation, the collagen components and the inflammation in the aortic vessel wall on the aortic stiffness and the local pulse wave velocity (PWV) in the ApoE-/- mouse model. Therefore the histological fractures of elastic filaments, the inflammation (characterized by vessel wall Infiltration with macrophages) and the relative amount of collagen in the vessel wall were analyzed in a quantitative way and correlated with the characteristic of local PWV during aging and progressive therosclerosis. In the previous measurements of local PWV with MRI scan was an increase of the PWV detectable before a morphological correlate could be seen. We found a correlation between elastin fiber fragmentation, inflammation of the vessel wall and the local PWV.

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In der vorliegenden Arbeit soll die nicht-invasive Messung der Pulswellengeschwindigkeit als Screening-Methode für proximale Aortenaneurysmen evaluiert werden. Hierfür wurde der Zusammenhang zwischen dem Aortendurchmesser und der nicht-invasiv gemessenen PWV untersucht. Außerdem wurde der Einfluss bekannter kardiovaskulärer Risikofaktoren und das Vorhandensein einer bikuspiden Aortenklappe auf die Gefäßsteifigkeit (mit Hilfe der PWV als Surrogatmarker) analysiert. Des Weiteren wurde die Hypothese untersucht, ob sich die nicht-invasive Bestimmung der Gefäßelastizität zur Früherkennung von proximalen Aortenaneurysmen eignet. Die vorliegende Studie umfasst 210 Probanden im Alter von 18 bis 92 Jahren, bei welchen ein proximales Aortenaneurysma und/oder eine (isolierte) Aortenklappenerkrankung diagnostiziert wurde, sowie 17 gesunde Kontrollen. Die folgenden Patientengruppen wurden gebildet: (1) Patienten mit Aortenaneurysma und Aortenklappenerkrankung, (2) Patienten mit Aortenklappenerkrankung ohne Aortenaneurysma, (3) Patienten mit Aortenaneurysma (>45mm) mit und ohne Aortenklappenerkrankung, (4) Patienten mit einem Aortendurchmesser < 45mm mit und ohne Aortenklappenerkrankung. Bei allen Probanden erfolgte die nicht-invasive Messung der Pulswellengeschwindigkeit mit Hilfe der kommerziell erhältlichen Systeme 'SphygmoCor®' und 'Mobil-O-Graph®'. Der Mobil-O-Graph® ist ein automatisches, oszillometrisches Oberarmmanschetten-basiertes Gerät, wohingegen sich der SphygmoCor® auf ein tonometrisches Verfahren stützt. Im Anschluss erfolgte die statistische Auswertung. Eine Signifikanz wurde bei einem p-Wert < 0.05 angenommen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst bei der Unterscheidung von gesunder Kontrollgruppe und gesamter Patientengruppe eine signifikant höhere PWV in der Patientengruppe gesehen. Durch die zahlreich vertretenen kardiovaskulären Ko-Morbiditäten der Patienten und das höhere durchschnittliche Alter lässt sich die generalisierte höhere Gefäßsteifigkeit im Rahmen von Atherosklerose (mit mikro- und makrovaskulären Verkalkungen) und der (oft langjährigen) arterieller Hypertonie erklären (Baulmann et al. 2010, Elias et al. 2018, Ghosh et al. 2019). Bei weiterer Unterteilung der Patientengruppe in Patienten mit thorakalem Aortenaneurysma zeigte sich eine Abnahme der PWV sowie eine erhöhte Dehnbarkeit des Gefäßes – unabhängig vom Durchmesser – wobei bisherige physikalische und pathophysiologische Studien eine Erhöhung der Gefäßsteifigkeit mit Zunahme des Aortendurchmessers beschrieben (Koullias et al. 2005). Obwohl die aktuellen Leitlinien (Isselbacher et al. 2022) in Abhängigkeit vom Durchmesser der Aorta die Indikation zur chirurgischen Therapie stellen, legen immer mehr Studien nahe, dass der Durchmesser allein kein hinreichendes Kriterium zur individuellen Einschätzung des Ruptur- bzw. Dissektionsrisikos von Aortenaneurysmen ist (Rabkin et al. 2014). So konnten beispielsweise Etz et al. in einer retrospektiven Analyse zeigen, dass viele Patienten bei dem aktuell empfohlenen Grenzwert (Durchmesser der proximalen Aorta von 55 mm) noch eine ausreichend stabile Aorta besitzen und möglicherweise keine Komplikationen erwarten müssen (Etz et al. 2012). Auch eine weitere Studie von Patienten mit akuter Aortendissektion Typ A konnte darlegen, dass beispielsweise Patienten mit bikuspider Aortenklappe (BAV) eine 10 mm größere Aorta hatten zum Zeitpunkt der Dissektion im Vergleich zu Patienten mit trikuspider Aortenklappe (Eleid et al. 2013). Dies widerspricht den Empfehlungen der Experten zum frühzeitigen Ersatz der Aorta bei BAV-Patienten, so dass der Durchmesser als maßgebliches Entscheidungskriterium weiterhin zu diskutieren bleibt. Grundsätzlich ist bei einer Dissektion oder Ruptur von einem multifaktoriellen Prozess auszugehen, welcher sich sowohl von mechanischen als auch zellulären Komponenten herleitet (Abbas et al. 2011). Die nicht-invasive Messung der PWV als Surrogatmarker der Gefäßelastizität könnte einen Beitrag zur Früherkennung der symptomlosen Erkrankung des Aortenaneurysmas leisten. Entgegen der in der Literatur beschriebenen Annahme einer erhöhten Gefäßsteifigkeit und damit erhöhten PWV bei Patienten mit Gefäßerkrankungen (Blacher et al. 1999; Koullias et al. 2005; Chen et al. 2022) zeigten die Patienten mit Aortenaneurysma eine signifikant niedrigere PWV, verglichen mit Patienten mit isolierter Aortenklappenerkrankung. Zum einen besteht die Möglichkeit, dass die Patienten in einen Hochrisikobereich einzuordnen sind und die Aortenaneurysmen rechtzeitig kurz vor Eintritt potenziell lebensbedrohlicher Komplikationen operiert wurden. So konnte in einer Studie an abdominellen Aneurysmen ein biphasischer Verlauf mit Abnahme der PWV kurz vor Ruptur gezeigt werden (Russo 2006). Auf Basis dieser Daten wurde erst kürzlich ein Diagramm zur Einschätzung des Rupturrisikos abdomineller Aortenaneurysmen entwickelt mit einem Hochrisiko-Bereich, definiert durch einen großen Aortendurchmesser in Verbindung mit einer geringen Gefäßsteifigkeit, also hohen PWV (Russo 2020). Durch eine routinemäßige, regelmäßige Messung der PWV über viele Jahre (bspw. beim Hausarzt im Rahmen der Blutdruckmessung) ließe sich eine Veränderung in der PWV frühzeitig detektieren und somit das Risiko potenzieller Komplikationen durch rechtzeitiges Eingreifen minimieren. Sollte es in Zukunft durch die PWV gelingen, die Risikostratifizierung, zusätzlich zum Aortendiameter – aktuell der einzige Indikator für das vermeintliche Rupturrisiko – zu augmentieren, können im Idealfall Hochrisikopatienten rechtzeitig einem chirurgischen Eingriff zugeführt und Niedrigrisikopatienten sicher zurückgestellt werden (Amjer; Njiveldt 2015). Die Patienten könnten bereits in den Anfangsstadien der Erkrankung fachgerecht betreut und eine optimale, individuelle Therapie auf den einzelnen Patienten abgestimmt, insbesondere in Bezug auf den optimalen OP-Zeitpunkt, gewählt werden. Im Vergleich der PWV von Patienten mit trikuspider und bikuspider Aortenklappe fanden sich keine signifikanten Unterschiede, was auf die ohnehin erhöhte Gefäßsteifigkeit bei zunehmendem Gefäßdurchmesser – unabhängig von der Klappenmorphologie – zurückgeführt werden könnte. Die Unterschiede in der PWV zwischen BAV- und TAV-Patienten nivellieren sich möglicherweise mit zunehmendem Aortendurchmesser. Zudem könnte der Unterschied statistisch nicht auffallen, da BAV-Patienten zwar jünger sind, dafür aber aufgrund der kardialen Anomalie frühzeitig eine erhöhte Gefäßsteifigkeit aufweisen (Goudot et al. 2019), hingegen die trikuspiden Patienten erst in höherem Alter auffällig werden und somit die Gefäßsteifigkeit aufgrund des Alters und der Ko-Morbiditäten (z.B. Atherosklerose, Diabetes mellitus) zunimmt (Smulyan et al. 2016, Tedla et al. 2020). Schlussfolgerung: Auf Basis einer einzigen nicht-invasiven Messung der Gefäßelastizität kann keine sichere Aussage zum Vorhandsein eines proximalen Aortenaneurysmas getroffen werden. Eine Empfehlung als Screeningmethode kann auf Basis der vorliegenden Studie nicht gegeben werden. Relevant erscheint hingegen die longitudinale Messung über Jahre hinweg, um über die Änderung der PWV Rückschlüsse ziehen zu können. Zwar kann eine erhöhte PWV einen Hinweis auf das Vorliegen eines Aortenaneurysmas liefern, ist aber als alleinige Diagnostikmethode nicht ausreichend. Bei bereits diagnostiziertem Aortenaneurysma kann eine im Verlauf auftretende Verringerung der PWV möglicherweise Hinweis auf bevorstehende aortale Komplikationen wie Aortendissektion oder -ruptur geben.

Pulse wave velocity (PWV) and augmentation index (AI) are independent predictors of cardiovascular health. However, the comparability of multiple oscillometric modalities currently available for their assessment was not studied in detail. In the present study, we aimed to evaluate the relationship between indices of arterial stiffness assessed by diastolic and suprasystolic oscillometry. In total, 56 volunteers from the general population (23 males; median age 70 years [interquartile range: 65–72 years]) were recruited into observational feasibility study to evaluate the carotid-femoral/aortic PWV (cf/aoPWV), brachial-ankle PWV (baPWV), and AI assessed by 2 devices: Vicorder (VI) applying diastolic, right-sided oscillometry for the determination of all 3 indices, and Vascular explorer (VE) implementing single-point, suprasystolic brachial oscillometry (SSBO) pulse wave analysis for the assessment of cfPWV and AI. Within- and between-device correlations of measured parameters were analyzed. Furthermore, agreement of repeated measurements, intra- and inter-observer concordances were determined and compared for both devices. In VI, both baPWVand cfPWVinter-correlatedwell and showed good level of agreement with bilateral baPWVmeasured byVE (baPWV[VI]– baPWV[VE]R: overall concordance correlation coefficient [OCCC]¼0.484, mean difference¼1.94 m/s; cfPWV[VI]–baPWV[- VE]R: OCCC¼0.493, mean difference¼1.0m/s). In contrast, SSBO derived aortic PWA (cf/aoPWA[VE]) displayed only weak correlation with cfPWV(VI) (r¼0.196; P¼0.04) and ipsilateral baPWV (cf/ aoPWV[VE]R–baPWV[VE]R: r¼0.166; P¼0.08). cf/aoPWA(VE) correlated strongly with AI(VE) (right-sided: r¼0.725, P<0.001). AI exhibited marginal between-device agreement (right-sided: OCCC¼ 0.298, mean difference: 6.12%). All considered parameters showed good-to-excellent repeatability giving OCCC > 0.9 for 2-point-PWV modes and right-sided AI(VE). Intra- and inter-observer concordances were similarly high except for AI yielding a trend toward better reproducibility in VE (interobserver–OCCC[VI] vs [VE]¼0.774 vs 0.844; intraobserver OCCC[VI] vs [VE]¼0.613 vs 0.769). Both diastolic oscillometry-derived PWV modes, and AI measured either with VI or VE, are comparable and reliable alternatives for the assessment of arterial stiffness. Aortic PWV assessed by SSBO in VE is not related to the corresponding indices determined by traditional diastolic oscillometry.

Pulse wave velocity (PWV) and augmentation index (AI) are independent predictors of cardiovascular health. However, the comparability of multiple oscillometric modalities currently available for their assessment was not studied in detail. In the present study, we aimed to evaluate the relationship between indices of arterial stiffness assessed by diastolic and suprasystolic oscillometry. In total, 56 volunteers from the general population (23 males; median age 70 years [interquartile range: 65–72 years]) were recruited into observational feasibility study to evaluate the carotid-femoral/aortic PWV (cf/aoPWV), brachial-ankle PWV (baPWV), and AI assessed by 2 devices: Vicorder (VI) applying diastolic, right-sided oscillometry for the determination of all 3 indices, and Vascular explorer (VE) implementing single-point, suprasystolic brachial oscillometry (SSBO) pulse wave analysis for the assessment of cfPWV and AI. Within- and between-device correlations of measured parameters were analyzed. Furthermore, agreement of repeated measurements, intra- and inter-observer concordances were determined and compared for both devices. In VI, both baPWVand cfPWVinter-correlatedwell and showed good level of agreement with bilateral baPWVmeasured byVE (baPWV[VI]– baPWV[VE]R: overall concordance correlation coefficient [OCCC]¼0.484, mean difference¼1.94 m/s; cfPWV[VI]–baPWV[- VE]R: OCCC¼0.493, mean difference¼1.0m/s). In contrast, SSBO derived aortic PWA (cf/aoPWA[VE]) displayed only weak correlation with cfPWV(VI) (r¼0.196; P¼0.04) and ipsilateral baPWV (cf/ aoPWV[VE]R–baPWV[VE]R: r¼0.166; P¼0.08). cf/aoPWA(VE) correlated strongly with AI(VE) (right-sided: r¼0.725, P<0.001). AI exhibited marginal between-device agreement (right-sided: OCCC¼ 0.298, mean difference: 6.12%). All considered parameters showed good-to-excellent repeatability giving OCCC > 0.9 for 2-point-PWV modes and right-sided AI(VE). Intra- and inter-observer concordances were similarly high except for AI yielding a trend toward better reproducibility in VE (interobserver–OCCC[VI] vs [VE]¼0.774 vs 0.844; intraobserver OCCC[VI] vs [VE]¼0.613 vs 0.769). Both diastolic oscillometry-derived PWV modes, and AI measured either with VI or VE, are comparable and reliable alternatives for the assessment of arterial stiffness. Aortic PWV assessed by SSBO in VE is not related to the corresponding indices determined by traditional diastolic oscillometry.