Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sont causés par un déficit dopaminergique progressif au niveau du corps strié, résultant principalement de la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire et de la voie nigrostriée qui contrôle une partie importante du système musculaire volontaire. Les symptômes cliniques cardinaux sont la perte de mobilité, la rigidité musculaire et la difficulté à initier un mouvement volontaire. L'étiologie de la maladie est incomprise jusqu'à ce jour. Tout au long de mes études, l'objectif principal de mes recherches était de démontrer que le stress oxydant est un joueur majeur de la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Mon travail de recherche s'est concentré, premièrement, à l'étude des mécanismes cellulaires engendrés par des agonistes dopaminergiques face à un traitement oxydant. Nous avons employé un modèle cellulaire dopaminergique, traité avec des agonistes dopaminergiques et le MPP+ , une neurotoxine dopaminergique connue. Nous avons constaté que non seulement les agonistes dopaminergiques utilisés n'offrent aucune protection contre l'effet oxydant de la neurotoxine, mais qu'ils renforcent la toxicité du MPP+ . Notre hypothèse comporte trois volets : l'activation du récepteur dopaminergique de type D2 (1) favorise l'expression du transporteur de la dopamine, (2) favorise la diminution de l'expression du récepteur de type D3 et (3) facilite l'entrée du MPP+ par le transporteur de la dopamine. Deuxièmement, mes recherches ont démontré que le traitement au MPP+ et/ou aux estrogènes altère l'activité transcriptionnelle des niveaux de neurofilaments. Mes résultats démontrent qu'il y a une corrélation entre l'effet cellulaire du traitement estrogénique et l'expression des protéines du cytosquelette des cellules suite à un traitement oxydant. Troisièmement, j'ai démontré que Nur77, un facteur de transcription nucléaire orphelin favorisant l'expression des gènes de survie de cellules, a la capacité de se transférer du noyau vers le cytoplasme, où il peut agir en tant qu'agent pro-apoptotique lors d'un traitement à la 6-hydroxydopamine. Nous avons également montré que le bêta-estradiol, une hormone neuroprotectrice, retarde la translocation de Nur77, retardant ainsi l'apoptose induite par la 6-hydroxydopamine. Puisque Nur77 est normalement vu comme un agent anti-apoptotique, mes résultats fournissent des nouvelles avenues au sujet du rôle de Nur77 et de sa translocation cytoplasmique sous effets oxydants. / Parkinson's disease is a neurodegenerative disease caused by a progressive cell loss in the striatum, mainly resulting from degeneration of the nigrostriatal pathways. This pathway, thoroughly dopaminergic, provides the necessary inputs to the striatum regarding voluntary muscle regulation. Cardinal symptoms observed in patients are loss of mobility, muscle rigidity and difficulty to initiate any voluntary movement. The etiology of the disease is poorly understood. Throughout my studies, the main objective of my research was designating oxidative stress as a potential lead player of dopaminergic cells' demise. In the first part, my work focused on the molecular players involved in dopaminergic agonist-treated cells undergoing oxidative stress. We used a cellular model of dopaminergic cells treated with dopamine agonists and with MPP+ , a known dopaminergic neurotoxin. Surprisingly, we found that dopamine agonists did not offer any protection against oxidative stress, and that they actually potentiate MPP+ toxicity. After three years of intensive research, we conclude that the D2 dopamine receptor sub-type activation promotes dopamine transporter expression, downregulates the D3 dopamine receptor subtype expression and thus promotes MPP+ -induced cytotoxicity. These in vitro experiments provide a better understanding of D2 dopamine receptor subtype activating cascade. Also, recent evidence suggests that the D3 dopamine receptor subtype is the only receptor offering real protection against oxidative stress. This may explains the discrepancies between in vivo and in vitro data on the neuroprotection conferred by dopamine agonists. My second research topic focused on transcriptional regulation of neurofilaments following MPP+ and/or estrogenic treatments. Our results demonstrate a relationship between estrogenic treatment and cytoskeletal strengthening of the cells. Upon treatment with estradiol, cells readily demonstrated an ability to replace the impaired neurofilaments when sustaining oxidative stress, possibly explaining part of the neuroprotective properties characteristic of estrogens. Thirdly, I demonstrated that Nur77 can translocate from the nucleus to cytoplasm, where it can act as a pro-apoptotic agent, when cells undergo 6-hydroxydopamine toxic treatment. We also showed that p-estradiol delays Nur77 translocation, thus preventing 6- hydroxydopamine-induced apoptosis. Because Nur77 is normally seen as an antiapoptotic agent, my results provide new insights about other roles for this protein and the regulation of its cytoplasmic translocation by oxidative stress.

No / A novel, convenient, and high-yielding method has been developed for the preparation of heterocyclic N-oxides. The reaction uses the urea·hydrogen peroxide addition complex as a peroxide source for the in situ generation of trifluoroperacetic acid. The advantages of this method are easy handling of a stable, solid oxidant; high yields and simple removal of excess reagents and by-products.

Au cours de ce projet de recherche, nous nous sommes intéressés à la synthèse de motifs hétérospiraniques énantioenrichis. De ce fait, notre équipe a pu élaborer une nouvelle voie synthétique pouvant conduire à la synthèse de molécules possédant des structures bicycliques spiraniques diverses. Cette voie de synthèse inédite est articulée sur une réaction de nitroso Diels-Alder. Le contrôle de la stéréosélectivité ainsi que le contrôle de la régiosélectivité, peu décrit dans la littérature, ont été spécifiquement étudiés lors de ces travaux. Nos différentes études ont permis de mieux appréhender ces aspects de la réaction de nitroso Diels-Alder. Deux approches différentes ont d’ailleurs été développées au cours de ces travaux. Celles-ci ont toutes deux conduit a un contrôle total de la régiosélectivité de cette cycloaddition. Les cycloadditions réalisées par une réaction utilisant un diénophile de type nitrosopyridine et catalysées par une source de cuivre chiral ont conduit aux cycloadduits précurseurs d’azaspirobicycles avec une énantiosélectivité modeste. D’autres cycloadditions utilisant un dienophile chiral de type chloronitroso dérivé du D-xylose ont permis la synthèse de précurseurs de bicycles oxaspiraniques avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%. Cette dernière approche a permis la synthèse de spiroethers par une réaction d’ouverture de liaison N-O ainsi qu’une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire, tandis que des spirolactones ont été obtenus par oxydation du diol résultant de l’ouverture de la liaison N-O. La fonctionnalisation de ces structures a été possible en engageant leur fonction vinyl triflate dans des couplages de Suzuki. Il a ainsi été possible de synthétiser 9 structures différentes oaxaspiraniques dont 5 de façons énantiosélectives. / During this research, we were interested in the synthesis of enantiopur heterospiranic bicycles. We therefore developed a new synthetic route towards the synthesis of molecules with different spirocyclic structures. This novel synthetic route features a nitroso Diels-Alder cycloaddition as key step. The total control of the stereoselectivity and the regioselectivity of the reaction, rarely described in the literature, have been specifically studied during this work. This study allows us to have a better understanding of this reaction. Two different approaches have been developed in this work. They both led to total control of the regioselectivity of this cycloaddition. Cycloadditions performed by reactions using a nitrosopyridine dienophile and catalyzed by a chiral source of copper allows the synthesis of cycloadducts precursor of azaspirocycles with a modest enantioselectivity. Cycloadditions using a chloronitroso chiral dienophile derived from xylose allowed the synthesis of oxaspiraniques precursors with enantioselective excess of at least 95%. The last approach was finally validated by the synthesis of various spiroethers and spirolactones through N-O bond cleavage an intramolecular cyclizations. Finally, the vinyl triflate function of the spirolactones and spiroethers was engaged in Suzuki couplings to introduce molecular diversity at a late stage allowing the synthesis of 9 different spiranic structures including 5 enantioenriched.

La loi du 6 juin 2006 sur la gestion des déchets radioactifs de haute activité et à vie longue prévoit la recherche de solutions permettant la séparation et la transmutation des radioéléments à vie longue, pour réduire les quantités et la nocivité des déchets radioactifs ultimes. Ces déchets issus du retraitement du combustible nucléaire usé sont actuellement vitrifiés à La Hague. Ainsi, le projet " séparation poussée " vise à compléter le procédé industriel PUREX par le développement de procédés permettant d'extraire les actinides mineurs des raffinats PUREX où se trouvent également des produits de fission constitués principalement de lanthanides, neutrophages. Pour réaliser la séparation poussée, les actinides mineurs des raffinats PUREX doivent être séparés par des molécules spécifiques. Les BTP ou bis-triazinyl-pyridines ont été largement étudiées au CEA pour la séparation actinides(III)/lanthanides(III). Elles complexent sélectivement les actinides, mais l'origine de cette sélectivité n'est pas complètement expliquée : notamment l'influence des groupements (attachés à leur structure) sur la complexation ou la sélectivité reste à démontrer. En outre, elles sont sensibles à l'hydrolyse et à la radiolyse. La première partie du travail présente la synthèse de BTP ou de BTBP, différemment substituées pour améliorer leur résistance face à l'hydrolyse ou à la radiolyse, et une nouvelle famille de ligands polyaromatiques azotés : les BPBT, présentant un enchaînement original de cycles pyridine et triazine, différent de toutes les structures décrites jusqu'à présent dans la littérature. La seconde partie de ce travail est consacrée à l'étude physico-chimique de nouvelles molécules obtenues, en déterminant leurs constantes de protonation et de complexation, pour connaître l'influence des différents groupements sur la complexation et la sélectivité. Enfin, le troisième volet concerne l'étude des propriétés de ces ligands en extraction liquide-liquide, utilisés soit comme extractants lipophiles, soit comme complexants hydrophiles.

Ce travail est en relation avec la thématique "Chimie Verte" en particulier, le rôle de la catalyse,l’utilisation des matières premières renouvelables et l’élimination des produits nocifs.- Quatre échantillons commerciaux de zircone tungstatée de Mel-Chemicals.- deux séries de zircone tungstatée préparées par deux méthodes différentes avec une teneuren WO3 de 1 à 20 % en masse.- des oxydes binaires tels que WO3-ZrO2, B2O3-ZrO2, Al2O3-ZrO2, Ga2O3-ZrO2 et In2O3-ZrO2.- des oxydes binaires tels que WO3-Me2O3 (Me = B, Al, Ga et In) et finalement des oxydesternaires WO3/(Me2O3-ZrO2) (Me = B, Al, Ga et In) ont été étudiés et préparés lors de cettethèse.La performance catalytique de ces catalyseurs a été évaluée dans l’hydrolyse de la cellobiose, ladéshydratation du fructose et la réduction catalytique sélective des NOx. Les propriétés acides etredox de surface ont été corrélées aux performances catalytiques. En général, la conversion totale est liée à l’acidité des catalyseurs. Les catalyseurs les plus sélectifs pour la déshydratation du fructose et en deNOx sont ceux présentant une acidité modérée. / This work is related to the subject “Green Chemistry” in particular the role of the catalyst, the useof renewable raw materials and the decrease of hazardous materials.- Four commercial tungstated zirconia provided by Mel-Chemicals.- Two series of tungstated zirconia catalysts prepared by two different methods in a range of(1-20) WO3 wt.% loading- Binary zirconia-based oxides WO3-ZrO2, B2O3-ZrO2, Al2O3-ZrO2, Ga2O3-ZrO2 and In2O3-ZrO2.- Binary oxides WO3-Me2O3 (Me = B, Al, Ga and In) and ternary oxides WO3/(Me2O3-ZrO2)(Me = B, Al, Ga and In) were prepared and studied during my PhD thesis.The catalytic activity of these mixed oxide catalysts was evaluated in cellobiose hydrolysis, fructosedehydration and selective catalytic reduction of NOx. The catalysts were thoroughly characterizedin terms of their acidic and redox properties in order to find correlations between the identifiedactive sites and the catalytic properties. The total conversion is related in general to the acidity ofthe tested catalysts and the most selective catalysts for fructose dehydration and deNOx are thosewith moderate acidity.

L’hépatite C est une maladie silencieuse, souvent asymptomatique, mais qui entraîne des lésions du foie et peut évoluer vers une cirrhose et, dans certains cas, vers un cancer. Le carcinome hépatocellulaire engendré par l’hépatite C constitue la première cause de transplantation hépatique. Les virus de l’hépatite C (VHC) et de la diarrhée virale bovine (VDVB) sont deux pestivirus possédant un ARN monocaténaire, de la famille des Flaviviridae. Bien qu’ayant des génomes différents, ils présentent une organisation structurelle et des processus de développement de l’enveloppe cellulaire comparables. Le screening de la chimiothèque du laboratoire a permis d’identifier cinq composés chefs de files, actifs à l’encontre du virus de l’hépatite C. Deux de ces composés de la série imidazo[1,2-a]pyridine ont fait l’objet d’un travail de pharmacomodulation dans le cadre des thèses de Jean-Baptiste Véron et Nicolas Henry. La première partie de mon travail de recherche a donc consisté à poursuivre ces travaux de pharmacomodulation afin de tenter d’améliorer l’activité de cette série chimique à l’égard du VHC ainsi que son index thérapeutique. La synthèse convergente de ces molécules a été effectuée grâce à des couplages métallo-catalysés.La seconde partie de mon projet de recherche a porté sur l’étude de la bifonctionnalisation des positions 7 et 8 du noyau imidazo[1,2-a]pyridine. Ces travaux ont permis de développer de nouvelles méthodologies pour introduire une diversité fonctionnelle sur ces positions. Ces molécules ont également été évaluées à l’encontre du VHC et l’une d’entre elle a montré une activité intéressante à l’encontre de ce virus. L’activité à l’encontre du VHC et l’index thérapeutique ont été améliorés pour deux molécules, analogues du BPIP. / Hepatitis C is a silent disease, often asymptomatic, responsible for hepatic lesions which may lead to cirrhosis and in some cases, to cancer. Hepatocellular carcinoma caused by hepatitis C virus is the leading cause of liver transplantation. Bovine viral diarrhoea (BVDV) and hepatitis C (HCV) viruses are two pestiviruses from the Flaviviridae family that have a single-stranded RNA. Despite having different genomes, they present a similar structural organization and processes of development of the cell envelope.The laboratory’s chemical library screening has identified five hits, active against the HCV. Two of these compounds from the imidazo[1,2-a]pyridine serie were pharmacomodulated as part of the Ph.D. thesis of Jean-Baptiste Véron and Nicolas Henry.The first part of my research work was therefore to continue the pharmacomodulation study of these chemical series to improve their activity against HCV and their therapeutic index. To do so, the convergent synthesis of these molecules was performed using metal-catalyzed couplings.The second part of my project has focused on the study of the difunctionalization of positions 7 and 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine nucleus. This work helped to develop new methodologies for introducing a functional diversity on these positions. The antiviral activity of these molecules was also assessed against HCV and one of them has shown interesting activity against this virus.In conclusion, activity against HCV and therapeutic index have been improved for two molecules, analogues of BPIP.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.