Les individus avec obésité sévère ont souvent une circonférence et une morphologie de leur bras qui nuisent au positionnement adéquat du brassard pour la mesure de la pression artérielle. Ce geste simple, complexifié en présence d’obésité sévère, a été le sujet principal de cette thèse. Notre hypothèse principale était que la mesure de la pression artérielle à l’avant-bras allait être valide chez des patients obèses sévères. Nos recherches dans le domaine de la mesure de la pression artérielle nous ont conduits à mieux comprendre deux problématiques distinctes impliquant l’installation du brassard. Une revue de littérature a été produite (1er article: « Measuring blood pressure: thoughts about arms »). L’objectif était de rassembler les évidences scientifiques sur: 1) la mesure de la pression artérielle au bras du même côté qu’une mastectomie et, 2) le choix du bras lors de l’installation d’un appareil de monitorage ambulatoire de la pression artérielle (MAPA). Nos travaux ont fait ressortir l’inexistence de preuve scientifique justifiant l’interdiction de mesurer la pression au bras du côté d’une mastectomie. Nous avons également voulu mettre l’emphase sur l’importance de déterminer l’existence ou non d’un écart de mesure de pression artérielle entre les bras pré-installation du brassard de l’appareil de MAPA. En effet, si une différence de pression systolique ≥10 mmHg est constatée, tous les suivis tensionnels subséquents devront être réalisés sur le bras ayant la mesure la plus élevée. Dans le 2ème article («Blood pressure assessment in severe obesity; validation of a forearm approach ») nous avons expérimenté une solution alternative à la mesure de la pression artérielle usuelle chez des patients obèses sévères en positionnant le brassard à l’avant-bras. Nous avons comparé les mesures de la pression artérielle obtenues au bras et à l’avant-bras avec celles prises avec une canule artérielle. Au total, 51 patients obèses sévères ont participé. Comparées aux mesures intra-artérielles, la méthode à l’avant-bras a surestimé la pression systolique et diastolique (5/5 mmHg) tandis que la méthode au bras a sous-estimé la pression systolique et surestimé la pression diastolique (-8/9 mmHg). Dans le 3ème article («Sensitivity, specificity, and predictive values of a forearm blood pressure measurement method in severe obesity») nous avons déterminé la sensibilité, la spécificité, et les valeurs prédictives de la méthode à l’avant-bras pour diagnostiquer l’hypertension artérielle en y incluant 25 patients. Comparativement à la méthode de mesure au bras, la méthode à l’avant-bras a révélé une meilleure sensibilité (0, 98 vs. 0, 68) et une valeur prédictive positive similaire (0, 93 vs. 0, 98) pour diagnostiquer l’hypertension artérielle. Cette découverte est prometteuse et laisse entrevoir le potentiel d’utiliser la méthode à l’avant-bras comme outil diagnostique. Ayant obtenu des écarts de mesures plus acceptables entre la méthode de mesure à l’avant-bras et la canule artérielle, nous avons poursuivis nos travaux en variant la position de l’avant-bras pour vérifier si cette nouvelle méthode est aussi valide dans d’autres contextes. Dans le 4èmearticle intitulé « Blood pressure measurement inseverely obese patients; validation of the forearm approach in different arm positions », l’objectif a été de comparer les mesures de pression artérielle obtenues avec la canule artérielle et la méthode à l’avant-bras dans 4 positions: 1) décubitus dorsal, 2) semi-assise, l’avant-bras au niveau du cœur, 3) semi-assise, l’avant-bras pendant le long du lit et, 4) semi-assise, le bras surélevé au-dessus de la tête. Au total, 33 patients obèses sévères et 21 témoins ont participé. Le principal résultat de cet article est celui-ci: dans le groupe d’obèses sévères, des écarts acceptables ont été constatés pour la pression systolique seulement, en position de décubitus dorsal (-4/12 mmHg) et en position semi-assise, l’avant-bras pendant le long du lit (2/21 mmHg) . Ce projet doctoral a mis en évidence la problématique de la mesure de la pression artérielle en obésité sévère. Les travaux réalisés lors de mon parcours ont révélé que la méthode à l’avant-bras permettait d’obtenir des valeurs plus précises que la méthode usuelle. On recommande de mesurer la pression artérielle à l’avant-bras lorsque la méthode au bras est techniquement problématique chez des patients obèses sévères installés en position de décubitus dorsal. / Severely obese patients has frequently arm circumference exceeding the limits of available cuff size for blood pressure measurement. Taking their blood pressure may be technically challenging as the cuff of the device may not fit adequately around their upper-arm. This problematic was the main interest of this thesis. Our general hypothesis was that the blood pressure measurement taken with the cuff at forearm will agree with the gold standard. Our research in the field of blood pressure measurement lead us to a better understanding of two different situations about the choice of arm for cuff installation prior blood pressure assessment (1st article:« Measuring blood pressure: thoughts about arms ») . First, we searched if there was a scientific rational to avoid blood pressure measurement on the same side as previous mastectomy, particularly if the patient has undergone lymph node removal or radiation therapy. No scientific rational justified this recommendation. Secondly, we searched on which arm the ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) cuff should be installed. Interarm blood pressure differences should be assessed for each patient during their first evaluation. If the interarm differences exceeds 10 mmHg, the arm with the highest value should be considered for blood pressure mesurement follow-up, incudind ABPM device installation, even if this arm is the dominant one. In the 2nd article («Blood pressure assessment in severe obesity; validation of a forearm approach ») we validated an alternative to the usual blood pressure measurement with the cuff positioning at forearm in severely obese patients in dorsal decubitus position. We compared upper-arm and forearm blood pressure measurements to blood pressure taken with the gold standard (intra-arterial). Fifty-one severely obese patients participated. Compared to the intra-arterial method, the forearm blood pressure measures overestimated systolic and diastolic blood pressure (5/5 mmHg) whereas the usual method underestimated systolic and overestimated diastolic blood pressure (-8/9 mmHg). In the 3rdarticle (« Sensitivity, specificity, and predictive values of a forearm blood pressure measurement method in severe obesity ») we assessed the sensitivity, specificity and predictive values of the forearm approach to diagnose systemic hypertension in 25 severely obese patients. When compared to the upper-arm method, the forearm approach showed a better sensitivity (0, 98 vs. 0, 68) and a similar predictive positive value (0, 93 vs. 0, 98) for hypertension diagnosis. Our findings are promising and has the potential to integrate forearm blood pressure measurement method in a near future to diagnose hypertension. Then we followed our experimentation of the forearm blood approach in different body and forearm positions to have a better overview of this method in different contexts. In the 4tharticle (« Blood pressure measurement in severely obese patients; validation of the forearm approach in different arm positions ») the main objective was to compare blood pressure measurement taken with the gold standard method with the forearm method in 4 positions: 1) dorsal decubitus, 2) semi-fowler, forearm at heart level, 3) semi-fowler, forearm downward and, 4) semi-fowler, arm raised over the head. Thirty-three severely obese patients and 21 controls participated. Main results were that: systolic blood pressure (but not diastolic) measured using the forearm approach in the supine (-4/12 mmHg) and the semi-fowler positions with forearm downward (2/21 mmHg) showed the best agreement when compared to the gold standard. Forearm radial systolic blood pressure consistently agreed with the gold standard in the supine position. This thesis highlighted the problematic associated to the blood pressure measurement challenge in severely obese patients. The magnitude of differences between intra-arterial and forearm method was less than differences between intra-arterial and upper-arm method. This method can be of use in clinical settings when upper-arm measurement is challenging in severe obesity with patient in dorsal decubitus position.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) résultent d’une insuffisance d’apport sanguin au cerveau et constituent la troisième cause de décès mondial. Expérimentalement et cliniquement, un AVC est suivi de réactions inflammatoires aiguës et prolongées et environ un tiers des survivants souffrent de démence post-AVC. Bien que plusieurs mécanismes aient été expliqués comme étant impliqués dans la pathologie de l’AVC, une thérapie efficace visant à minimiser les conséquences post-AVC n’a toujours pas été établie. Dans cette thèse, nous avons exploré la pathologie de la protéine TDP-43 et l’association de la neuroinflammation dans le modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne dans le vieillissement (chapitre 2), un modèle d’hypoperfusion cérébrale chronique (HCC): modèle pour la démence vasculaires et les effets thérapeutiques d’IMS-088 dans le modèle d’hypoperfusion cérébrale chronique (chapitre 3). Dans le premier chapitre, nous observons qu’une accumulation cytoplasmique de TDP-43 ubiquitinée dépendante de l’âge peut moduler les réponses inflammatoires post-ischémiques comme l’activation microgliale et de grands infarctus chez les souris âgées post-accidentvasculaire cérébral (AVC). Nous avons également observé qu’une augmentation/surexpression de TDP-43 potentialise les réponses NF-κB et les lésions ischémiques post-AVC. Finalement, nous observons la présence dans le cytoplasme de structures immunoréactives de TDP-43 dans des tissus humains post-mortem-AVC. Dans le chapitre 2, nous montrons que HCC induit une accumulation cytoplasmique en plus de la formation d’agrégats insolubles de phospho-TDP-43 dans les neurones corticaux. La présence de TDP-43 cytoplasmique a également été détectée dans les maladies humaines (démencevasculaire). La dérégulation de TDP-43 a été associée avec une activation microgliale et de la voie NF-κB en plus du développement de déficits moteurs et cognitifs après 2 mois de HCC. Finalement, dans le chapitre 3, nous avons étudié l’efficacité du nouveau médicament IMS-088 (analogue semi-synthétique de withaferin A) qui vise à moduler l’inflammation post-ischémique en ciblant la voie NF-κB chez les souris HCC. Après 2 mois de traitement oral de IMS-088, les souris HCC ont montré une amélioration importante des résultats cognitifs et moteurs en plus d’une restauration de la balance nucléaire et cytoplasmique de TDP-43 ainsi qu’une diminution de l’activation microgliale, de la mort cellulaire et une amélioration de l’autophagie. Selon ces résultats, IMS-088 devrait être considéré comme un candidat potentiel pour des interventions thérapeutiques futures pour HCC et pour d’autres protéinopathies avec TDP-43. / Stroke results from insufficient blood supply to the brain and is the third leading cause of death in the world. Experimentally and clinically, stroke is followed by acute and prolonged inflammatory responses, and about a third of stroke survivors suffer from post-stroke dementia. Although numerous mechanisms have been explained to be involved in stroke pathology, an effective therapy to minimize post stroke consequences is still to be established. In this thesis, we have explored TDP-43 protein pathology and associated neuroinflammation in middle cerebral artery occlusion model (MCAO) in aging (chapter 2) and in chronic cerebral hypo-perfusion model(CCH): model for vascular dementia and therapeutic effects of IMS-088 in the chronic cerebral hypo-perfusion (CCH) model (chapter 3). In the chapter 2, we observed age-dependant cytoplasmic accumulation of ubiquitinated TDP-43 can modulate the post-ischemic inflammatory responses like microglial activation and large infarctionsafter acute stroke. We also observedthat an increase / over expression of TDP-43, potentiates NF-κB response and ischemic injury after stroke. Finally, we observed the presence of cytoplasmic TDP-43 immunoreactive structures in post-mortem-stroke human brain tissues.In the chapter 3, we reported that CCH induces cytoplasmic accumulation and formation of insoluble phospho-TDP-43 aggregates in cortical neurons. Presence of cytoplasmic TDP-43 was also detected in human disease (vasculardementia). Further, mislocalizationof TDP-43 was associated with microglial and NF-κB activation as well as development of cognitive and motor impairments after 2 months of CCH. Finally, in chapter 3 we studied the efficacy of a novel drug IMS-088 (semi-synthetic analog of withaferin A) which is aimed to modulate post ischemic inflammation by targeting NF-κB pathway in the CCH mice. After 2 months of oral IMS-088 treatment, CCH mice showed marked improvement in cognitive and motor outcome along with restoration of nuclear vs cytoplasmic TDP-43 balance and decreased microglial activation, cell death and improved autophagy. Basing on these evidences, IMS-088 should be considered as potential candidate for therapeutic interventions in CCH and other TDP-43 proteinopathies.