Nous avons souhaité, dans ce travail de Thèse, préciser le rôle de l’hormone prolactine (PRL) dans la tumorigenèse des prolactinomes. Nous avons tout d’abord décrit l’histoire naturelle et moléculaire des tumeurs lactotropes développées par le modèle de souris Prlr-/-, invalidé de façon globale pour le récepteur de la PRL (PRLR). Les femelles Prlr-/- développent des prolactinomes avec 100% de pénétrance à 12 mois. Ces tumeurs sont très sécrétantes, invasives et prolifératives. L’analyse transcriptomique comparative des hypophyses de souris Prlr+/+ et Prlr-/- nous a permis de mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la survenue de ces tumeurs. Ces nouveaux gènes candidats seront à rechercher chez l’Homme. Par ailleurs, l’étude d’un autre modèle murin développé dans le cadre de ce travail, invalidé de façon spécifique dans la cellule lactotrope, a permis de démontrer pour la première fois in vivo que la PRL exerçait un rétrocontrôle autocrine sur la sécrétion et la prolifération des cellules lactotropes. Bien que nous n’ayons pas retrouvé de mutation germinale du PRLR dans une large cohorte de patients atteints de prolactinome sporadique, nos résultats suggèrent que des mutations somatiques de ce gène ne sont pas à exclure et pourraient contribuer à la survenue de la pathologie humaine. / In this work, we investigated the role of prolactin (PRL) in prolactinoma tumorigenesis. We first described the natural and molecular history of lactotroph cell tumors developed by the Prlr-/- mouse model, globally invalidated for the PRL receptor (PRLR). The Prlr-/- females develop prolactinomas with 100% penetrance at 12 months of age. These tumors are highly secreting, invasive and proliferative. The comparative transcriptomic analysis of pituitaries from Prlr+/+ and Prlr-/- mice suggested new signaling pathways involved in lactotroph adenoma developement in this mouse model. The role of these novel candidate genes remains to be demonstated in Humans. Furthermore, by studying another mouse model developed during this work, deleted for Prlr only in lactotroph cells, we demonstrated for the first time that PRL exerts an autocrine feedback on lactotroph cell secretion and proliferation in vivo. Although we did not find any germline mutation of PRLR in a large cohort of patients with sporadic prolactinoma, our results suggest that somatic mutations of this gene cannot be excluded and may contribute to the onset of the human pathology.

Pour étudier l'impact de la signalisation de la prolactine (PRL), une hormone impliquée dans la proliférationcellulaire sur l'adipocyte et la cellule β pancréatique, deux types cellulaires impliqués dans la balanceénergétique, nous avons caractérisé le phénotype de souris déficientes en récepteur de la PRL (R PRL-/-) sousdifférentes conditions physiopathologiques. Dans un premier temps, nous avons étudié l'impact du R PRL sur ledéveloppement d'une obésité induite par un régime obésogène. Dans un deuxième temps, nous nous sommesintéressés à l'impact du R PRL sur l'ontogenèse des cellules β durant les adaptations périnatales. Nous avonsaussi évalué son rôle sur la sécrétion d'insuline à l'âge adulte.Notre première étude montre que les souris R PRL-/- sous régime obésogène ont une prise de poids réduite etune augmentation de la dépense énergétique comparées à celles des souris sauvages. Nous montrons que desadipocytes beiges, une nouvelle classe d'adipocytes thermoactifs récemment caractérisés et exprimant laprotéine découplante UCP1, émergent dans le tissu adipeux blanc périrénal des souris R PRL-/- soumises à unrégime gras. Nous avons démontré que le R PRL contribue à l'apparition des adipocytes beiges en modulant lavoie de signalisation pRb/FoxC2 permettant la résistance à l'obésité induite par le régime gras.Notre deuxième étude montre que la souris R PRL-/- et le rat GK, un modèle de diabète de type 2, ont un défautd'adaptation de la masse des cellules β en période périnatale. Cette altération est corrélée à un défautd'expression d'igf2 (Insulin-like Growth Factor 2), une cible de la PRL. A partir d'îlots de Langherans de sourisadultes, nous avons confirmé que le R PRL est essentiel à la sécrétion d'insuline.Les résultats obtenus ont permis de mieux comprendre le rôle de la PRL sur la balance énergétique. Ces travauxouvrent des perspectives nouvelles pour le développement de stratégies thérapeutiques dans la lutte contrel'obésité et le diabète de type II.

Pour étudier l’impact de la signalisation de la prolactine (PRL), une hormone impliquée dans la proliférationcellulaire sur l’adipocyte et la cellule β pancréatique, deux types cellulaires impliqués dans la balanceénergétique, nous avons caractérisé le phénotype de souris déficientes en récepteur de la PRL (R PRL-/-) sousdifférentes conditions physiopathologiques. Dans un premier temps, nous avons étudié l’impact du R PRL sur ledéveloppement d’une obésité induite par un régime obésogène. Dans un deuxième temps, nous nous sommesintéressés à l’impact du R PRL sur l’ontogenèse des cellules β durant les adaptations périnatales. Nous avonsaussi évalué son rôle sur la sécrétion d’insuline à l’âge adulte.Notre première étude montre que les souris R PRL-/- sous régime obésogène ont une prise de poids réduite etune augmentation de la dépense énergétique comparées à celles des souris sauvages. Nous montrons que desadipocytes beiges, une nouvelle classe d’adipocytes thermoactifs récemment caractérisés et exprimant laprotéine découplante UCP1, émergent dans le tissu adipeux blanc périrénal des souris R PRL-/- soumises à unrégime gras. Nous avons démontré que le R PRL contribue à l’apparition des adipocytes beiges en modulant lavoie de signalisation pRb/FoxC2 permettant la résistance à l’obésité induite par le régime gras.Notre deuxième étude montre que la souris R PRL-/- et le rat GK, un modèle de diabète de type 2, ont un défautd’adaptation de la masse des cellules β en période périnatale. Cette altération est corrélée à un défautd’expression d’igf2 (Insulin-like Growth Factor 2), une cible de la PRL. A partir d’îlots de Langherans de sourisadultes, nous avons confirmé que le R PRL est essentiel à la sécrétion d’insuline.Les résultats obtenus ont permis de mieux comprendre le rôle de la PRL sur la balance énergétique. Ces travauxouvrent des perspectives nouvelles pour le développement de stratégies thérapeutiques dans la lutte contrel’obésité et le diabète de type II. / In order to study the impact of prolactin (PRL) signaling on pancreatic β-cell and adipocyte, two cell typesinvolved in energy balance, we characterized the phenotype of PRL receptor deficient mice (PRL R-/-) underdifferent physiopathological conditions. First, we studied the impact of PRL R on the development of obesityinduced by a high fat diet. Second, we investigated the impact of PRL R on β-cell ontogenesis during perinataladaptation and its role in insulin secretion during adulthood.Our first study shows that PRL R-/- mice under obesogenic diet have a reduced weight gain and an increase ofenergy expenditure as compared to those of wild-type mice. We showed that beige adipocytes, a new class ofthermogenic adipocytes recently characterized expressing uncoupling protein UCP1, emerged in the perirenalwhite adipose tissue of PRL R-/- mice challenged with a high fat diet. Altered expression of pRb/FoxC2 suggeststhat PRL R contributes to the development of beige adipocytes modulating this signaling pathway for resistanceto high fat diet induced obesity.Our second study shows that PRL R-/- mice do not adapt β-cell mass in perinatal period and this alteration isassociated with a lack of igf2 (Insulin-like Growth Factor 2) expression, a PRL target. We confirmed that R PRL isessential for insulin secretion using b islets in adult animals.These results lead to a better understanding of the PRL role on energy balance, and open new perspectives forthe development of therapeutic strategies in obesity and type II diabetes