Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Nous avons souhaité, dans ce travail de Thèse, préciser le rôle de l’hormone prolactine (PRL) dans la tumorigenèse des prolactinomes. Nous avons tout d’abord décrit l’histoire naturelle et moléculaire des tumeurs lactotropes développées par le modèle de souris Prlr-/-, invalidé de façon globale pour le récepteur de la PRL (PRLR). Les femelles Prlr-/- développent des prolactinomes avec 100% de pénétrance à 12 mois. Ces tumeurs sont très sécrétantes, invasives et prolifératives. L’analyse transcriptomique comparative des hypophyses de souris Prlr+/+ et Prlr-/- nous a permis de mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la survenue de ces tumeurs. Ces nouveaux gènes candidats seront à rechercher chez l’Homme. Par ailleurs, l’étude d’un autre modèle murin développé dans le cadre de ce travail, invalidé de façon spécifique dans la cellule lactotrope, a permis de démontrer pour la première fois in vivo que la PRL exerçait un rétrocontrôle autocrine sur la sécrétion et la prolifération des cellules lactotropes. Bien que nous n’ayons pas retrouvé de mutation germinale du PRLR dans une large cohorte de patients atteints de prolactinome sporadique, nos résultats suggèrent que des mutations somatiques de ce gène ne sont pas à exclure et pourraient contribuer à la survenue de la pathologie humaine. / In this work, we investigated the role of prolactin (PRL) in prolactinoma tumorigenesis. We first described the natural and molecular history of lactotroph cell tumors developed by the Prlr-/- mouse model, globally invalidated for the PRL receptor (PRLR). The Prlr-/- females develop prolactinomas with 100% penetrance at 12 months of age. These tumors are highly secreting, invasive and proliferative. The comparative transcriptomic analysis of pituitaries from Prlr+/+ and Prlr-/- mice suggested new signaling pathways involved in lactotroph adenoma developement in this mouse model. The role of these novel candidate genes remains to be demonstated in Humans. Furthermore, by studying another mouse model developed during this work, deleted for Prlr only in lactotroph cells, we demonstrated for the first time that PRL exerts an autocrine feedback on lactotroph cell secretion and proliferation in vivo. Although we did not find any germline mutation of PRLR in a large cohort of patients with sporadic prolactinoma, our results suggest that somatic mutations of this gene cannot be excluded and may contribute to the onset of the human pathology.

It was hypothesized that alterations in plasma concentrations of corticosterone (CS) and prolactin (PRL) may be at least partially responsible for polychlorinated biphenyl (PCB)-induced immunosuppression. A 2 by 2 factorial experiment examined the interactions of PCB and P815, an allogeneic tumor, on plasma concentrations of CS and PRL, and on body, spleen, and thymus weights. The PCB dosage used (10 mg/kg) was previously shown to suppress immune response to the tumor. The four study groups were: Group A (vehicle control), Group B (tumor only), Group C (PCB only), and Group D (tumor plus PCB). Mice received one dose of PCB (Groups C and D) or carrier (Groups A and B) on day -1; tumor (Groups B and D) or carrier (Groups A and C) was injected intraperitoneally on day 0. In Experiment 1, animals were killed on days -1, -0.6, 0 through 10, 21, 42, and 84. Body, spleen, and thymus weights were measured. Plasma samples were obtained for CS and PRL measurements. In Experiment 2, the study was repeated with samples obtained only on days 3 and 10. Group A body weights increased steadily throughout Experiment 1. Relative to Group A, the weight gain in Group B was significantly (p < 0.05) higher. Group C lost weight on days 0 through 6, and gained significantly (p < 0.05) less weight than Group A. Group D gained significantly (p < 0.05) less weight than Groups A, B, and C. As a percent of body weight, spleen weight remained constant over 21 days in Experiment 1 in both Groups A and D. Compared to Group A, Group B showed significantly (p < 0.05) increased spleen percent body weight while Group C showed significantly (p < 0.05) decreased spleen percent body weight. As a percent of body weight, thymus weight remained constant for 21 days in Experiment 1 in Group A. Groups Band C were similar (p > 0.05) and showed a decreased thymus percent body weight compared to Group A. Group D showed significantly (p < 0.05) decreased thymus percent body weight relative to the other three groups. Mean CS concentrations in Experiment 1 in Groups A and B were similar (p < 0.05). Relative to Groups A and B, Group C CS concentrations were elevated, with a peak of 126.1 ng/ml on day 4. Group D CS concentrations were higher than the other three groups, peaking at 294.1 ng/ml on day 10. There was no significant difference in PRL concentrations in Groups A, B, and C in Experiment 1 (p > 0.05). Mean PRL concentration in Group D was significantly (p < 0.05) lower than in the other three groups. The results of Experiment 2 validated those of Experiment 1. Although absolute values differed, the pattern of changes seen in body and organ weights and in CS and PRL concentrations was similar. An acute exposure to PCB and tumor resulted in an increase in circulating CS concentration and a decrease in circulating PRL concentrations. These changes may contribute to PCB-induced immunosuppressioin. / Graduation date:1992

La période de parturition est une période à risque pour les vaches laitières. En effet, dû à la production de lait, la vache passe en quelques heures d’une demande nutritionnelle faible à une forte demande et se retrouve en balance énergétique négative. Pour répondre à la demande, les vaches laitières mobilisent leurs réserves corporelles entrainant ainsi d’importants dysfonctionnements métaboliques. Suite à ces perturbations, la vache laitière connaît un état naturel d’immunodépression qui est associé à une susceptibilité élevée aux maladies infectieuses. L’objectif de la recherche de ce mémoire était d’évaluer l’effet de l’administration d’un inhibiteur de la sécrétion de prolactine au cours de la première semaine suivant le vêlage, sur la production laitière et sur le profil métabolique et les fonctionsimmunitaires des vaches laitières. Cette recherche s’inscrit dans un programme de recherche visant à diminuer l’incidence des problèmes de santé durant la période de transition de la gestation à la lactation. Vingt-deux vaches laitières en fin de gestation ont été réparties en 2 groupes selon leur parité et leur production laitière des 100 premiers jours de la lactation précédente. Chaque groupe a reçu 8 injections i.m. soit d’un inhibiteur de prolactine, la quinagolide, soit d’eau. La première injection a été administrée juste après le vêlage et les 7 suivantes à 12h d’intervalle. La production laitière, la consommation alimentaire, certains métabolites sanguins et hormones sanguines ainsi que quelques fonctions immunitaires ont été mesurés sur chacune des vaches. La concentration en prolactine était plus faible du jour 2 au jour 5 mais plus élevée aux jours 10 et 28 pour les vaches traitées à la quinagolide en comparaison aux vaches contrôles. La production laitière était plus faible chez les vaches traitées du jour 2 au jour 6 en comparaison aux vaches contrôles (24.3 ± 6.4 kg/j vs 34.8 ± 4.1 kg/j). Cependant aucun effet résiduel n’a été observé sur la production laitière au-delà du jour 6. Les concentrations en glucose et en calcium étaient plusélevées chez les vaches traitées à la quinagolide alors que leur concentration en β-hydroxybutyrate était plus faible que pour les vaches contrôles. Les concentrations sanguines en acides gras non-estérifiés, en urée, et en phosphore n’ont pas été influencées par les traitements. Aux jours 2 et 5, la flambée oxydative des polymorphonucléaires était plus élevée pour les vaches traitées à la quinagolide que pour les vaches contrôles. Les cellules vaches contrôles ont eu un meilleur taux de prolifération que les vaches traitées à la quinagolide. Cependant, cette différence a persisté au-delà du traitement suggérant un effet vache plutôt qu’un effet réel du traitement. Aucun effet du traitement n’a été observé concernant la phagocytose. En conclusion, la réduction de la concentration sanguine en prolactine durant la période postpartum permet de réduire la production laitière durant la première semaine de lactation, sans pour autant affecter la productivité du reste de la lactation. Cette réduction de production laitière juste après le vêlage permet une transition plus graduelle de la gestation à la lactation et conduit à une réduction du stress métabolique et à une amélioration de certains aspects du système immunitaire pendant cette période.

Malgré l’amélioration des prises en charge diabétologiques et obstétricales, la grossesse chez la patiente ayant un diabète pré-gestationnel ou gestationnel reste à ce jour à haut risque pour la mère et pour l’enfant. Chez l’enfant, les anomalies de croissance, macrosomie, mais parfois Retard de Croissance Intra-Utérin (RCIU) restent à ce jour très fréquentes avec des conséquences à court et à long terme. La croissance fœtale est un processus complexe mettant en jeu la susceptibilité génétique fœtale mais surtout le milieu intra-utérin à savoir l’environnement métabolique maternel et placentaire. Les mécanismes physiopathologiques en lien avec ces anomalies de croissance dans ce contexte de diabète restent encore incompris et mal expliqués par l’hyperglycémie maternelle seule. A l’interface entre la mère et le fœtus, le placenta exerce plusieurs fonctions influençant le métabolisme maternel et fœto-placentaire donc le développement de l’unité fœto-placentaire. Le placenta, acteur crucial de la programmation fœtale, va s’adapter à son environnement afin de permettre la survie fœtale.L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier le compartiment placentaire en analysant l’expression des gènes impliqués dans la croissance fœto-placentaire afin de déterminer des facteurs prédictifs des anomalies de croissance au cours du diabète maternel. Pour répondre à cet objectif, nous avons d'abord utilisé un modèle de rate gestante rendue diabétique par la streptozotocine seule ou associée avec la nicotinamide et validé certains de nos résultats dans des placentas issus de patientes diabétiques de type 1. L’analyse du transcriptome placentaire a mis en évidence l’implication prépondérante de certains gènes appartenant à la famille prolactine (PRL), au système rénine-angiotensine et aux métalloprotéases. La caractéristique phénotypique de ces ratons était de présenter un RCIU à la naissance avec sur le plan histologique une hypovascularisation placentaire associée.Nous nous sommes surtout intéressés aux gènes placentaires appartenant à la famille PRL, non décrits auparavant dans la littérature dans le diabète, comme prl8a2, connu aussi sous le nom de Dprp (Decidual Prolactin Related-Protein). La PRL dans sa forme native de 23-kDa a des propriétés pro-angiogéniques alors que clivée en vasoinhibines par la Bone morphogenetic protein1 (BMP1), la cathepsine D, a des propriétés anti-angiogéniques. Chez nos 2 modèles de rates, nous confirmons une surexpression par qPCR de Dprp, et de Bmp1 et une augmentation du rapport du clivage de la PRL et donc des vasoinhibines par rapport aux contrôles.Nous avons pu valider ces résultats dans des placentas de patientes diabétiques de type 1 dont la caractéristique chez les nouveaux nés était un petit poids de naissance. Enfin, nous nous sommes intéressés à la cinétique de ces anomalies concernant la famille PRL dans nos modèles animaux. Nous avons pu montrer chez la rate gestante diabétique que le RCIU était présent dès le 14ème jour de gestation et que la quantité en vasoinhibines et l’expression des gènes Bmp1 et Dprp n'étaient modifiées qu'à partir du 17ème jour de gestation.Ces travaux sont en faveur d’une implication de la PRL placentaire et de ses vasoinhibines dans le diabète maternel laissant leur supposer un rôle dans l’hypovascularisation placentaire, mise en évidence à la fois chez l'homme et l'animal. En perspective, nous envisageons de poursuivre ces travaux avec une approche plus fonctionnelle. Il convient de préciser l’implication de la BMP1 en confirmant sa responsabilité dans le clivage de la PRL, en analysant plus finement la relation entre vasoinhibines et hyperglycémie en tenant compte du degré et de la durée d’exposition de l'hyperglycémie. Enfin, il serait intéressant de regarder l’implication de la PRL placentaire non plus au cours du RCIU mais plutôt au cours de la macrosomie fœtale, qui reste l’anomalie de croissance la plus fréquente au cours du diabète maternel. / Despite the improvement of obstetrical and diabetological care, the pregnancy of the patient presenting a gestational or pregestational diabetes remains ourdays at a high risk for the mother and for its child. For the child, fetal growth disorders such as macrosomia but also intra-uterine growth restriction (IUGR) are still very frequent with short and long-term consequences. Fetal growth is a complex process involving the fetal genetic susceptibility but also the intra-uterine environment especially in its maternal and placental metabolic aspects. The link between the physiopathological mechanisms of these disorders and fetal growth in this context of maternal diabetes remains unclear and partially explained by maternal hyperglycemia only. At an interface between the mother and the fetus, the placenta employes multiples functions that influence maternal, fetal and placental metabolisms and consequently the fetoplacental unit development. The placenta, as crucial actor of fetal programming, must adapt to its environnment for the survival of the fetus.The objectives of this thesis were to study the placental compartment with an analysis of expression of genes involved in feto-placental growth to determine the predictive factors of these growth disorders during maternal diabetes. To bring a response to these objectives, we used initially a model of gestant rat diabetes induced by streptozotocin alone or in combination with nicotinamide and we validated some of our results in the placenta from type 1 diabetic mothers.The placental transcriptomic analysis pointed out the involvment of some genes of the prolactin (PRL) family, of the renine-angiotensin-aldosterone system and of metalloproteinase family. The principal phenotypical characteristic of the pups at birth was an IUGR with an histological aspect of a placental hypovascularization associated.We focused especially to the placental genes of the PRL familly, non described before in the litterature in diabetes, such as prl8a2 also known as Dprp (decidual prolactin related-protein). PRL in its native form of 23 kDa is proangiogenic but when processed by Bone morphogenetic protein 1 (BMP-1) or cathepsin D (CTSD) to vasoinhibins has antiangiogenic properties. In our 2 rat models, we demonstrated by qPCR an upregulation of Bmp-1 and Dprp with an increase amount of vasoinhibins when compared to controls.We could validate some of our results in the placenta from diabetic type 1 women with a characteristic of small birth weight of the newborns.Finally, we interested in the course of these disorders concerning PRL family in our animal models during their pregnancy. We could demonstrate that IUGR was present by 14th day of gestation. Bmp-1 or Dprp gene expression and the vasoinhibin amount were not different between groups at the 14th day of gestation but modified by 17th day of gestation.These studies highlighted a placental involvment of PRL and its vasoinhibins during maternal diabetes suggesting a role in placental hypovascularisation in animal and women.The perspectives will be in continuing these studies with a more functional approach. We have to bring more details about the involvment of BMP-1 in this PRL process with an in-depth analysis of the link between hyperglycemia and vasoinhibins among the degree and the time of exposition to hyperglycemia. Finally, it would be interesting to study the involvment of placental PRL not only in the cases of IUGR but also in that of macrosomia, that remains the most frequent fetal growth disorder during maternal diabetes.

Pour étudier l'impact de la signalisation de la prolactine (PRL), une hormone impliquée dans la proliférationcellulaire sur l'adipocyte et la cellule β pancréatique, deux types cellulaires impliqués dans la balanceénergétique, nous avons caractérisé le phénotype de souris déficientes en récepteur de la PRL (R PRL-/-) sousdifférentes conditions physiopathologiques. Dans un premier temps, nous avons étudié l'impact du R PRL sur ledéveloppement d'une obésité induite par un régime obésogène. Dans un deuxième temps, nous nous sommesintéressés à l'impact du R PRL sur l'ontogenèse des cellules β durant les adaptations périnatales. Nous avonsaussi évalué son rôle sur la sécrétion d'insuline à l'âge adulte.Notre première étude montre que les souris R PRL-/- sous régime obésogène ont une prise de poids réduite etune augmentation de la dépense énergétique comparées à celles des souris sauvages. Nous montrons que desadipocytes beiges, une nouvelle classe d'adipocytes thermoactifs récemment caractérisés et exprimant laprotéine découplante UCP1, émergent dans le tissu adipeux blanc périrénal des souris R PRL-/- soumises à unrégime gras. Nous avons démontré que le R PRL contribue à l'apparition des adipocytes beiges en modulant lavoie de signalisation pRb/FoxC2 permettant la résistance à l'obésité induite par le régime gras.Notre deuxième étude montre que la souris R PRL-/- et le rat GK, un modèle de diabète de type 2, ont un défautd'adaptation de la masse des cellules β en période périnatale. Cette altération est corrélée à un défautd'expression d'igf2 (Insulin-like Growth Factor 2), une cible de la PRL. A partir d'îlots de Langherans de sourisadultes, nous avons confirmé que le R PRL est essentiel à la sécrétion d'insuline.Les résultats obtenus ont permis de mieux comprendre le rôle de la PRL sur la balance énergétique. Ces travauxouvrent des perspectives nouvelles pour le développement de stratégies thérapeutiques dans la lutte contrel'obésité et le diabète de type II.

Le lait est produit par les cellules épithéliales mammaires (CEM). La quantité de lait produit est déterminée par le nombre de CEM et leur activité métabolique. Le nombre de CEM dépend de l’équilibre entre la prolifération cellulaire et l’apoptose. Le processus d’exfoliation, défini comme le décrochage des CEM de l’épithélium mammaire et leur évacuation dans le lait, a été proposé comme participant aussi à la régulation du nombre de CEM. Les objectifs de cette thèse étaient d’identifier les mécanismes biologiques impliqués dans la régulation de ce processus et d’étudier son rôle dans la régulation du nombre de CEM et son influence sur la production laitière. Nos résultats montrent qu’une partie des CEM est exfoliée entre deux traites consécutives.Cependant, la majorité des CEM sont exfoliées au moment de la traite suite à la contraction des cellules myoépithéliales et à la perte d’intégrité de l’épithélium induites par la décharge d’ocytocine. Le cortisol, au contraire, participerait à la restauration de l’intégrité de l’épithélium mammaire après la fin de la traite et limiterait l’exfoliation. Nous avons montré que les variations du taux d’exfoliation étaient opposées aux variations de production laitière dans le cas d’une restriction alimentaire et après la fin d’un traitement à l’hormone de croissance mais pas dans le cas d’un changement de fourrage, de l’inhibition de la prolactine et pendant un traitement à l’hormone de croissance. Le processus d’exfoliation des CEM participe donc à la régulation de la production laitière mais pas de façon systématique. / Milk is synthesized by mammary epithelial cells (MEC). Milk yield is determined by the number of MEC in the mammary gland and the metabolic activity of these cells. It is well known that MEC number depends on the balance between cell proliferation and apoptosis. The MEC exfoliation process, defined as the shedding of MEC from the mammary epithelium into milk, is another process that might participate in the regulation of MEC number in the udder and thus in milk yield variations. The aims of this thesis were to identify the mechanisms that regulate the exfoliation process and to study the potential role of this process in regulating the number of MEC and milk yield.Our results showed that some MEC are exfoliated between milkings. Most of the MEC are, however, exfoliated during milking as a consequence of the myoepithelial cell contraction and the disruption of mammary epithelium integrity, both of which are caused by milking-induced oxytocin release. Cortisol may play a role in limiting MEC exfoliation by restoring mammary epithelium integrity after milking. We showed that the exfoliation process participates in regulating milk yield during feed restriction and after a treatment with bovine growth hormone but did not participate in regulating milk yield when forage in the ration was changed, when prolactin secretion was inhibited, or during a treatment with bovine growth hormone. These results suggest that the MEC exfoliation process likely participates in regulating milk yield but not systematically.

Pour étudier l’impact de la signalisation de la prolactine (PRL), une hormone impliquée dans la proliférationcellulaire sur l’adipocyte et la cellule β pancréatique, deux types cellulaires impliqués dans la balanceénergétique, nous avons caractérisé le phénotype de souris déficientes en récepteur de la PRL (R PRL-/-) sousdifférentes conditions physiopathologiques. Dans un premier temps, nous avons étudié l’impact du R PRL sur ledéveloppement d’une obésité induite par un régime obésogène. Dans un deuxième temps, nous nous sommesintéressés à l’impact du R PRL sur l’ontogenèse des cellules β durant les adaptations périnatales. Nous avonsaussi évalué son rôle sur la sécrétion d’insuline à l’âge adulte.Notre première étude montre que les souris R PRL-/- sous régime obésogène ont une prise de poids réduite etune augmentation de la dépense énergétique comparées à celles des souris sauvages. Nous montrons que desadipocytes beiges, une nouvelle classe d’adipocytes thermoactifs récemment caractérisés et exprimant laprotéine découplante UCP1, émergent dans le tissu adipeux blanc périrénal des souris R PRL-/- soumises à unrégime gras. Nous avons démontré que le R PRL contribue à l’apparition des adipocytes beiges en modulant lavoie de signalisation pRb/FoxC2 permettant la résistance à l’obésité induite par le régime gras.Notre deuxième étude montre que la souris R PRL-/- et le rat GK, un modèle de diabète de type 2, ont un défautd’adaptation de la masse des cellules β en période périnatale. Cette altération est corrélée à un défautd’expression d’igf2 (Insulin-like Growth Factor 2), une cible de la PRL. A partir d’îlots de Langherans de sourisadultes, nous avons confirmé que le R PRL est essentiel à la sécrétion d’insuline.Les résultats obtenus ont permis de mieux comprendre le rôle de la PRL sur la balance énergétique. Ces travauxouvrent des perspectives nouvelles pour le développement de stratégies thérapeutiques dans la lutte contrel’obésité et le diabète de type II. / In order to study the impact of prolactin (PRL) signaling on pancreatic β-cell and adipocyte, two cell typesinvolved in energy balance, we characterized the phenotype of PRL receptor deficient mice (PRL R-/-) underdifferent physiopathological conditions. First, we studied the impact of PRL R on the development of obesityinduced by a high fat diet. Second, we investigated the impact of PRL R on β-cell ontogenesis during perinataladaptation and its role in insulin secretion during adulthood.Our first study shows that PRL R-/- mice under obesogenic diet have a reduced weight gain and an increase ofenergy expenditure as compared to those of wild-type mice. We showed that beige adipocytes, a new class ofthermogenic adipocytes recently characterized expressing uncoupling protein UCP1, emerged in the perirenalwhite adipose tissue of PRL R-/- mice challenged with a high fat diet. Altered expression of pRb/FoxC2 suggeststhat PRL R contributes to the development of beige adipocytes modulating this signaling pathway for resistanceto high fat diet induced obesity.Our second study shows that PRL R-/- mice do not adapt β-cell mass in perinatal period and this alteration isassociated with a lack of igf2 (Insulin-like Growth Factor 2) expression, a PRL target. We confirmed that R PRL isessential for insulin secretion using b islets in adult animals.These results lead to a better understanding of the PRL role on energy balance, and open new perspectives forthe development of therapeutic strategies in obesity and type II diabetes

Chacune de nos cellules possède l'information génétique nécessaire à la constitution de l'organisme entier, mais les cellules différenciées n'expriment qu'un répertoire restreint de gènes. Le contrôle des expressions des gènes apparaît fondamental dans la mise en place et le maintien de l'identité cellulaire. Le contrôle transcriptionnel, premier niveau de régulation de l'expression des gènes, est basé sur l'intégrité de la séquence génique et sur son accessibilité, elle-même conditionnée par les mécanismes épigénétiques contrôlant la dynamique chromatinienne. Dans un contexte pathologique, des altérations génétiques et/ou épigénétiques pourront alors être à l'origine de dérégulations géniques et mener à des fonctions cellulaires altérées. Lors du développement d'un carcinome bronchique, les cellules pulmonaires acquièrent une capacité de prolifération incontrôlée et une résistance accrue à l'apoptose. Ces caractéristiques phénotypiques, bases de la croissance tumorale, sont le reflet des anomalies qui s'accumulent dans le génome des cellules cancéreuses. Aux altérations génétiques somatiques (mutations ponctuelles, remaniements chromosomiques) s'ajoute un bouleversement global du paysage épigénétique, le tout conduisant une crise de l'identité cellulaire et à des dérégulations massives des expressions géniques. Alors que la répression aberrante de gènes (notamment des gènes suppresseurs de tumeur) a été largement étudiée, l'activation ectopique de gènes normalement silencieux demeure un aspect plus méconnu. Notre hypothèse de travail est que les expressions hors-contexte de gènes tissu-spécifiques puissent être non seulement impliquées dans le phénomène de cancérogenèse, mais également constituer des biomarqueurs tumoraux ou cibles thérapeutiques innovantes. Dans cette thèse, notre attention s'est portée sur le gène PRL codant la prolactine, normalement exprimée dans l'hypophyse et absente du poumon non tumoral. Nous avons détecté une activation ectopique du gène PRL dans 10% des tumeurs pulmonaires, principalement des tumeurs neuroendocrines. Nous avons observé que l'expression de PRL est associée à des tumeurs particulièrement agressives et à un pronostic sombre pour les patients. Nous avons également démontré que l'expression de PRL confère aux cellules cancéreuses pulmonaires une résistance accrue à un stress génotoxique. De manière inattendue, nos résultats suggèrent que l'effet oncogène de l'expression de PRL ne repose pas sur les mécanismes d'action classique de la prolactine et nous avons dû remettre en question l'hypothèse initiale d'une sécrétion de l'hormone par les cellules cancéreuses pulmonaires et d'une action autocrine/paracrine au sein de la tumeur via l'activation du récepteur à la prolactine. Le récepteur est en effet absent des cellules cancéreuses pulmonaires et le transcrit PRL exprimé est dépourvu de ses premiers exons, ce qui pourrait conduire à la production d'une protéine tronquée de son peptide signal, incapable d'emprunter la voie de sécrétion classique, et par conséquent retenue à l'intérieur de la cellule cancéreuse pulmonaire. Même si les mécanismes d'action in cellulo de la prolactine restent à décrypter, nos données suggèrent que l'expression ectopique de PRL pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des tumeurs pulmonaires agressives. Ce travail de thèse, incluant également des résultats complémentaires obtenus sur trois gènes spécifiques du testicule exprimés de manière aberrante dans les tumeurs pulmonaires (BRDT, SOX30 et SPATA22) met en lumière l'intérêt des expressions ectopiques. Celles-ci peuvent en effet fournir de nouveaux outils de diagnostic et de pronostic aux cliniciens, mais également de nouvelles approches ciblées en complément des thérapies classiques qui ne suffisent pas à limiter la mortalité importante due aux néoplasies pulmonaires.

Les processus physiopathologiques qui mènent à la dégénérescence neuronale ainsi qu’aux symptômes de la maladie de Huntington (MH) demeurent non identifiés et les hypothèses actuelles ne permettent pas d’expliquer l’hétérogénéité intra et interindividuelle de l’évolution de ces symptômes. Ainsi, la progression de la maladie reste donc difficile voire impossible à prédire. Dans ce contexte, il est important d’explorer d’autres facteurs qui semblent être impliqués dans le processus pathogène de la maladie mais qui pourraient également influencer l’évolution de ces symptômes et ainsi prédire la progression de la maladie. Plusieurs éléments de preuve renforcent l’hypothèse de l’existence de troubles hormonaux dans la MH tels que l’atteinte de l’hypothalamus et la perte de poids. Cependant, en raison du peu d’études, de leur qualité et de la discordance de leurs résultats, l’existence des modifications hormonales dans la maladie de Huntington et plus particulièrement leur lien avec la progression de la maladie reste controversée. L’objectif de ce travail est de décrire le profil hormonal de l’axe hypothalamohypophysaire dans la MH afin de mieux comprendre le rôle de ces hormones sur la progression et éventuellement sur la physiopathologie de la maladie. Dans notre étude transversale, nous avons mis en évidence une activation de l’axe somatotrope (Growth Hormone/Insulin Growth Factor 1), une inhibition en fonction de la sévérité de la maladie de deux axes : gonadotrope (Testostérone) et thyréotrope (Thyroid Stimulating Hormone et triiodothyronine) mais aucune modification des hormones de l’axe corticotrope ni de la prolactine. De plus, la modification hormonale de l’axe somatotrope était non pathologique et précoce alors qu’elle était tardive pour les deux autres axes. Pour expliquer le lien entre ces modifications et la progression de la maladie une étude longitudinale a été mise en place. Les résultats de cette étude montre que seule l’élévation plasmatique d’IGF1 était prédictive de la détérioration cognitive. L’ensemble de nos résultats apporte une meilleure description et compréhension du profil de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans la maladie de Huntington. Les axes pituitaires ne sont pas tous atteints et leur atteinte n’est pas dans le même sens. La relation inverse entre l’activation de l’axe somatotrope et la détérioration cognitive renforce l’hypothèse d’une résistance à l’effet de l’IGF1 dans la maladie de Huntington comme pour la maladie d’alzheimer. En conclusion, compte tenu de l’implication de l’IGF1 dans la prédiction de la progression cognitive dans la maladie de Huntington, il serait intéressant de détecter si les modifications biologiques de l’IGF1 existent dès la phase asymptomatique cognitive afin d’envisager d’utiliser l’IGF1 comme biomarqueur de l’apparition ou de l’évolution des symptômes cognitives. D’un autre côté, il serait important d’étendre les recherches sur les mécanismes responsables des modifications hormonales dans la maladie de Huntington afin de mieux comprendre l’effet de cause à effet s’il existe entre ces modifications et les symptômes de la maladie / The pathophysiological processes leading to neurodegeneration and the symptoms of Huntington's disease (HD) remain unidentified and current hypothesis do not explain the intra and interindividual heterogeneity of the evolution of these symptoms. Thus, the progression of the disease remains difficult or impossible to predict. In this context, it is important to explore other factors that appear to be involved in the pathogenic process of the disease but could also influence the evolution of these symptoms and predict disease progression. Several evidences reinforce the hypothesis of the existence of hormonal disorders in HD such as the atrophy of the hypothalamus and weight loss. Because of few studies, their quality and the discrepancies of their results, the existence of hormonal changes in Huntington's disease and particularly their relationship to disease progression remains controversial. The objective of this work is to describe the hormonal profile of the hypothalamicpituitary axis in HD in order to better understand the role of these hormones on the progression and on the pathophysiology of the disease. In our cross-sectional study, we identified an activation of the somatotropic axis (Growth Hormone / Insulin Growth Factor 1), an inhibition according to the severity of the disease in two axes: gonadotrope (Testosterone) and thyréotrope (Thyroid Stimulating hormone and triiodothyronine) but no change in hormones of corticotropic axis and prolactin. In addition, the somatotropic axis is overactive even in patients with early disease. To explain the link between these changes and the progression of the disease, a longitudinal study was done. The results of this study showed that only the elevated plasma IGF1 was predictive of cognitive impairment. All of our results provide a better description and understanding of the profile of the hypothalamic-pituitary axis in Huntington's disease. Pituitary axes are not all disturbed. The inverse relationship between activation of the somatotropic axis and cognitive impairment strengthens the hypothesis of a resistance to the effect of IGF1 in Huntington's disease like in Alzheimer's disease. In conclusion, given the involvement of IGF1 in the prediction of cognitive progression in Huntington's disease, it would be interesting to detect whether the biological changes of IGF1 are already present at the asymptomatic cognitive stage in order to use IGF1 as a biomarker of the onset or changes in cognitive symptoms. On the other hand, , it would be important to extend research on the mechanisms responsible for hormonal changes in Huntington's disease to better understand the link between these changes and symptoms of the disease