La nutrition au cours de la période postnatale précoce programme l’activité de l’axe somatotrope à l’âge adulte (GH/IGF-1). Une altération de la nutrition chez les souriceaux au cours de la lactation altère la croissance staturo-pondérale de façon permanente et augmente leurs susceptibilités à développer des pathologies cardio-métaboliques à l’âge adulte. La restriction au cours de la lactation induit une diminution des taux plasmatiques en IGF-1 et en leptine. Ceci est associé à une diminution transitoire de l’innervation de l’éminence médiane par les neurones GHRH, ce qui induit une hypoplasie hypophysaire permanente en cellules somatotropes. Durant ma thèse, j’ai étudié l’impact de la nutrition périnatale sur la mise en place de l’axe somatotrope, notamment les mécanismes impliqués dans la régulation du développement des neurones GHRH. Les cultures d’explants de noyaux arqués issus de souriceaux normalement nourris indiquent que l’IGF-1 stimule de façon préférentielle la croissance axonale des neurones GHRH par l'intermédiaire des voies PI3K/AKT et MAPK. La leptine présenterait quant à elle un effet plus global sur les neurones du noyau arqué, stimulant la croissance axonale des neurones GHRH et des neurones orexigène à NPY/AgRP. Les neurones GHRH issus de souris restreintes sont quant à eux résistants à la stimulation de la croissance axonale par l’IGF-1 ou la leptine. Concernant l’IGF-I, cette résistance est associée à une altération des capacités de phosphorylation de la voie PI3K/AKT, tandis que celles de l’IGF-1R et de la voie MAPK ne sont pas altérées. / Nutrition during lactation programs the activity of the somatotropic axis (GH/IGF-1). Alteration of nutrition during the early postnatal period in mice induces increased susceptibility to develop cardiovascular and metabolic pathologies later in life. Nutritional restriction during lactation permanently alters growth of mice. Ten days old restricted pups present decreased plasmatic level of IGF-1 and Leptin. They also present a transient alteration of median eminence innervation by GHRH neurons, which induce a permanent somatotroph cells (GH) hypoplasia in pituitary. The aim of my thesis was to study the impact of nutrition during the perinatal period on the programming of the somatotropic axis, notably the cellular and molecular mechanisms involved in the regulation of GHRH neuronal development. In vitro cultures of arcuate nucleus explants of hypothalamus from normally fed pups indicate that IGF-1 preferentially stimulates axonal growth of GHRH neurons by its signaling pathways PI3K/AKT and MAPK. Leptin present a more global effect and is able to stimulate axonal growth of arcuate nucleus neurons, including GHRH and AgRP neurons. GHRH neurons from restricted pups are resistant to the stimulation of axonal growth by IGF-1 or leptin. Regarding IGF-1, this resistance is associated with an alteration of phosphorylation capacities of the PI3K/AKT pathway, whereas those from IGF-1R and MAPK are not altered.

Les processus physiopathologiques qui mènent à la dégénérescence neuronale ainsi qu’aux symptômes de la maladie de Huntington (MH) demeurent non identifiés et les hypothèses actuelles ne permettent pas d’expliquer l’hétérogénéité intra et interindividuelle de l’évolution de ces symptômes. Ainsi, la progression de la maladie reste donc difficile voire impossible à prédire. Dans ce contexte, il est important d’explorer d’autres facteurs qui semblent être impliqués dans le processus pathogène de la maladie mais qui pourraient également influencer l’évolution de ces symptômes et ainsi prédire la progression de la maladie. Plusieurs éléments de preuve renforcent l’hypothèse de l’existence de troubles hormonaux dans la MH tels que l’atteinte de l’hypothalamus et la perte de poids. Cependant, en raison du peu d’études, de leur qualité et de la discordance de leurs résultats, l’existence des modifications hormonales dans la maladie de Huntington et plus particulièrement leur lien avec la progression de la maladie reste controversée. L’objectif de ce travail est de décrire le profil hormonal de l’axe hypothalamohypophysaire dans la MH afin de mieux comprendre le rôle de ces hormones sur la progression et éventuellement sur la physiopathologie de la maladie. Dans notre étude transversale, nous avons mis en évidence une activation de l’axe somatotrope (Growth Hormone/Insulin Growth Factor 1), une inhibition en fonction de la sévérité de la maladie de deux axes : gonadotrope (Testostérone) et thyréotrope (Thyroid Stimulating Hormone et triiodothyronine) mais aucune modification des hormones de l’axe corticotrope ni de la prolactine. De plus, la modification hormonale de l’axe somatotrope était non pathologique et précoce alors qu’elle était tardive pour les deux autres axes. Pour expliquer le lien entre ces modifications et la progression de la maladie une étude longitudinale a été mise en place. Les résultats de cette étude montre que seule l’élévation plasmatique d’IGF1 était prédictive de la détérioration cognitive. L’ensemble de nos résultats apporte une meilleure description et compréhension du profil de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans la maladie de Huntington. Les axes pituitaires ne sont pas tous atteints et leur atteinte n’est pas dans le même sens. La relation inverse entre l’activation de l’axe somatotrope et la détérioration cognitive renforce l’hypothèse d’une résistance à l’effet de l’IGF1 dans la maladie de Huntington comme pour la maladie d’alzheimer. En conclusion, compte tenu de l’implication de l’IGF1 dans la prédiction de la progression cognitive dans la maladie de Huntington, il serait intéressant de détecter si les modifications biologiques de l’IGF1 existent dès la phase asymptomatique cognitive afin d’envisager d’utiliser l’IGF1 comme biomarqueur de l’apparition ou de l’évolution des symptômes cognitives. D’un autre côté, il serait important d’étendre les recherches sur les mécanismes responsables des modifications hormonales dans la maladie de Huntington afin de mieux comprendre l’effet de cause à effet s’il existe entre ces modifications et les symptômes de la maladie / The pathophysiological processes leading to neurodegeneration and the symptoms of Huntington's disease (HD) remain unidentified and current hypothesis do not explain the intra and interindividual heterogeneity of the evolution of these symptoms. Thus, the progression of the disease remains difficult or impossible to predict. In this context, it is important to explore other factors that appear to be involved in the pathogenic process of the disease but could also influence the evolution of these symptoms and predict disease progression. Several evidences reinforce the hypothesis of the existence of hormonal disorders in HD such as the atrophy of the hypothalamus and weight loss. Because of few studies, their quality and the discrepancies of their results, the existence of hormonal changes in Huntington's disease and particularly their relationship to disease progression remains controversial. The objective of this work is to describe the hormonal profile of the hypothalamicpituitary axis in HD in order to better understand the role of these hormones on the progression and on the pathophysiology of the disease. In our cross-sectional study, we identified an activation of the somatotropic axis (Growth Hormone / Insulin Growth Factor 1), an inhibition according to the severity of the disease in two axes: gonadotrope (Testosterone) and thyréotrope (Thyroid Stimulating hormone and triiodothyronine) but no change in hormones of corticotropic axis and prolactin. In addition, the somatotropic axis is overactive even in patients with early disease. To explain the link between these changes and the progression of the disease, a longitudinal study was done. The results of this study showed that only the elevated plasma IGF1 was predictive of cognitive impairment. All of our results provide a better description and understanding of the profile of the hypothalamic-pituitary axis in Huntington's disease. Pituitary axes are not all disturbed. The inverse relationship between activation of the somatotropic axis and cognitive impairment strengthens the hypothesis of a resistance to the effect of IGF1 in Huntington's disease like in Alzheimer's disease. In conclusion, given the involvement of IGF1 in the prediction of cognitive progression in Huntington's disease, it would be interesting to detect whether the biological changes of IGF1 are already present at the asymptomatic cognitive stage in order to use IGF1 as a biomarker of the onset or changes in cognitive symptoms. On the other hand, , it would be important to extend research on the mechanisms responsible for hormonal changes in Huntington's disease to better understand the link between these changes and symptoms of the disease