Malgré l’amélioration des prises en charge diabétologiques et obstétricales, la grossesse chez la patiente ayant un diabète pré-gestationnel ou gestationnel reste à ce jour à haut risque pour la mère et pour l’enfant. Chez l’enfant, les anomalies de croissance, macrosomie, mais parfois Retard de Croissance Intra-Utérin (RCIU) restent à ce jour très fréquentes avec des conséquences à court et à long terme. La croissance fœtale est un processus complexe mettant en jeu la susceptibilité génétique fœtale mais surtout le milieu intra-utérin à savoir l’environnement métabolique maternel et placentaire. Les mécanismes physiopathologiques en lien avec ces anomalies de croissance dans ce contexte de diabète restent encore incompris et mal expliqués par l’hyperglycémie maternelle seule. A l’interface entre la mère et le fœtus, le placenta exerce plusieurs fonctions influençant le métabolisme maternel et fœto-placentaire donc le développement de l’unité fœto-placentaire. Le placenta, acteur crucial de la programmation fœtale, va s’adapter à son environnement afin de permettre la survie fœtale.L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier le compartiment placentaire en analysant l’expression des gènes impliqués dans la croissance fœto-placentaire afin de déterminer des facteurs prédictifs des anomalies de croissance au cours du diabète maternel. Pour répondre à cet objectif, nous avons d'abord utilisé un modèle de rate gestante rendue diabétique par la streptozotocine seule ou associée avec la nicotinamide et validé certains de nos résultats dans des placentas issus de patientes diabétiques de type 1. L’analyse du transcriptome placentaire a mis en évidence l’implication prépondérante de certains gènes appartenant à la famille prolactine (PRL), au système rénine-angiotensine et aux métalloprotéases. La caractéristique phénotypique de ces ratons était de présenter un RCIU à la naissance avec sur le plan histologique une hypovascularisation placentaire associée.Nous nous sommes surtout intéressés aux gènes placentaires appartenant à la famille PRL, non décrits auparavant dans la littérature dans le diabète, comme prl8a2, connu aussi sous le nom de Dprp (Decidual Prolactin Related-Protein). La PRL dans sa forme native de 23-kDa a des propriétés pro-angiogéniques alors que clivée en vasoinhibines par la Bone morphogenetic protein1 (BMP1), la cathepsine D, a des propriétés anti-angiogéniques. Chez nos 2 modèles de rates, nous confirmons une surexpression par qPCR de Dprp, et de Bmp1 et une augmentation du rapport du clivage de la PRL et donc des vasoinhibines par rapport aux contrôles.Nous avons pu valider ces résultats dans des placentas de patientes diabétiques de type 1 dont la caractéristique chez les nouveaux nés était un petit poids de naissance. Enfin, nous nous sommes intéressés à la cinétique de ces anomalies concernant la famille PRL dans nos modèles animaux. Nous avons pu montrer chez la rate gestante diabétique que le RCIU était présent dès le 14ème jour de gestation et que la quantité en vasoinhibines et l’expression des gènes Bmp1 et Dprp n'étaient modifiées qu'à partir du 17ème jour de gestation.Ces travaux sont en faveur d’une implication de la PRL placentaire et de ses vasoinhibines dans le diabète maternel laissant leur supposer un rôle dans l’hypovascularisation placentaire, mise en évidence à la fois chez l'homme et l'animal. En perspective, nous envisageons de poursuivre ces travaux avec une approche plus fonctionnelle. Il convient de préciser l’implication de la BMP1 en confirmant sa responsabilité dans le clivage de la PRL, en analysant plus finement la relation entre vasoinhibines et hyperglycémie en tenant compte du degré et de la durée d’exposition de l'hyperglycémie. Enfin, il serait intéressant de regarder l’implication de la PRL placentaire non plus au cours du RCIU mais plutôt au cours de la macrosomie fœtale, qui reste l’anomalie de croissance la plus fréquente au cours du diabète maternel. / Despite the improvement of obstetrical and diabetological care, the pregnancy of the patient presenting a gestational or pregestational diabetes remains ourdays at a high risk for the mother and for its child. For the child, fetal growth disorders such as macrosomia but also intra-uterine growth restriction (IUGR) are still very frequent with short and long-term consequences. Fetal growth is a complex process involving the fetal genetic susceptibility but also the intra-uterine environment especially in its maternal and placental metabolic aspects. The link between the physiopathological mechanisms of these disorders and fetal growth in this context of maternal diabetes remains unclear and partially explained by maternal hyperglycemia only. At an interface between the mother and the fetus, the placenta employes multiples functions that influence maternal, fetal and placental metabolisms and consequently the fetoplacental unit development. The placenta, as crucial actor of fetal programming, must adapt to its environnment for the survival of the fetus.The objectives of this thesis were to study the placental compartment with an analysis of expression of genes involved in feto-placental growth to determine the predictive factors of these growth disorders during maternal diabetes. To bring a response to these objectives, we used initially a model of gestant rat diabetes induced by streptozotocin alone or in combination with nicotinamide and we validated some of our results in the placenta from type 1 diabetic mothers.The placental transcriptomic analysis pointed out the involvment of some genes of the prolactin (PRL) family, of the renine-angiotensin-aldosterone system and of metalloproteinase family. The principal phenotypical characteristic of the pups at birth was an IUGR with an histological aspect of a placental hypovascularization associated.We focused especially to the placental genes of the PRL familly, non described before in the litterature in diabetes, such as prl8a2 also known as Dprp (decidual prolactin related-protein). PRL in its native form of 23 kDa is proangiogenic but when processed by Bone morphogenetic protein 1 (BMP-1) or cathepsin D (CTSD) to vasoinhibins has antiangiogenic properties. In our 2 rat models, we demonstrated by qPCR an upregulation of Bmp-1 and Dprp with an increase amount of vasoinhibins when compared to controls.We could validate some of our results in the placenta from diabetic type 1 women with a characteristic of small birth weight of the newborns.Finally, we interested in the course of these disorders concerning PRL family in our animal models during their pregnancy. We could demonstrate that IUGR was present by 14th day of gestation. Bmp-1 or Dprp gene expression and the vasoinhibin amount were not different between groups at the 14th day of gestation but modified by 17th day of gestation.These studies highlighted a placental involvment of PRL and its vasoinhibins during maternal diabetes suggesting a role in placental hypovascularisation in animal and women.The perspectives will be in continuing these studies with a more functional approach. We have to bring more details about the involvment of BMP-1 in this PRL process with an in-depth analysis of the link between hyperglycemia and vasoinhibins among the degree and the time of exposition to hyperglycemia. Finally, it would be interesting to study the involvment of placental PRL not only in the cases of IUGR but also in that of macrosomia, that remains the most frequent fetal growth disorder during maternal diabetes.

L’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner le développement d’une hypertension artérielle et de la fibrose cardiaque. Toutefois, au cours de la grossesse, malgré une hausse substantielle des niveaux d’aldostérone, ces effets délétères ne sont pas observés. L’aldostérone exerce ses effets via les récepteurs des minéralocorticoïdes, les MR, qui peuvent également lier le cortisol avec une affinité similaire. La régulation des niveaux locaux de ce glucocorticoïde par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases (11β-HSD) est donc essentielle pour éviter une stimulation inappropriée des MR. Nous suggérons que, durant la grossesse, ces enzymes sont impliquées dans la protection de la mère et du foetus contre les niveaux élevés d’aldostérone et de cortisol. Notre hypothèse de travail est que les mécanismes d’adaptation qui prennent place au cours de la grossesse nécessitent des changements d’expression (ARNm et protéine) et d’activité des 11β-HSD spécifiques selon le tissu. Des rates Sprague-Dawley ont été sacrifiées aux jours 14, 17, 19 et 22 de gestation (terme = jour 23) et leurs organes ont été collectés. Dans le rein, les niveaux protéiques des 11β-HSD sont diminués en fin de gestation. Dans le placenta, on observe une importante chute de l’expression génique et protéique de la 11β-HSD1 au jour 17 tandis que la 11β-HSD2 y est augmentée. L’expression et l’activité de la 11β-HSD2 sont par la suite diminuées jusqu’à terme. Aucune différence significative n’est retrouvée dans le ventricule gauche cardiaque. En conclusion, nos résultats démontrent que la gestation est accompagnée d’importants changements dans le placenta, possiblement pour assurer un développement foetal adéquat, tandis que le rein et le coeur sont peu ou pas affectés. Des études plus approfondies sur l’expression des MR dans ces tissus nous aideront à mieux comprendre l’implication des 11β-HSD au fil de la gestation. / The activation of the renin-angiotensin-aldosterone system can lead to hypertension and cardiac fibrosis. However, despite a substantial elevation of aldosterone during pregnancy, those adverse effects are not observed. Aldosterone acts via the mineralocorticoid receptors (MR) which can also bind cortisol with a similar affinity. Regulation of the local levels of this glucocorticoid by the 11β-hydroxysteroid dehydrogenases (11β-HSD) is thus crucial to avoid overstimulation of MRs. We believe that these enzymes are involved in the maternal and fetal protections against the high levels of aldosterone and cortisol observed during pregnancy. We propose that the adaptative mechanisms occurring during normal pregnancy involve tissue-specific changes in the expression (mRNA and protein) and activity of both 11β-HSDs. Pregnant Sprague-Dawley rats were sacrified on day 14, 17, 19 or 22 of gestation (term = day 23) and their organs were collected. In the kidney, our results have shown that 11β-HSDs protein levels decrease in late gestation. In the placenta, a dramatic decrease of 11β-HSD1 mRNA and protein expressions is observed on day 17 while 11β-HSD2 levels are increased. Expression and activity of the 11β-HSD2 are then decreased up to day 22. No significant differences were detected in the left cardiac ventricle. In conclusion, our results demonstrate that gestation is associated with important modifications in the placenta, possibly to ensure a normal fetal growth, while expression in the kidney and the heart is barely changed. More studies on MR expression in those tissues will be required to better characterise the function of the 11β-HSDs throughout pregnancy.

L’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner le développement d’une hypertension artérielle et de la fibrose cardiaque. Toutefois, au cours de la grossesse, malgré une hausse substantielle des niveaux d’aldostérone, ces effets délétères ne sont pas observés. L’aldostérone exerce ses effets via les récepteurs des minéralocorticoïdes, les MR, qui peuvent également lier le cortisol avec une affinité similaire. La régulation des niveaux locaux de ce glucocorticoïde par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases (11β-HSD) est donc essentielle pour éviter une stimulation inappropriée des MR. Nous suggérons que, durant la grossesse, ces enzymes sont impliquées dans la protection de la mère et du foetus contre les niveaux élevés d’aldostérone et de cortisol. Notre hypothèse de travail est que les mécanismes d’adaptation qui prennent place au cours de la grossesse nécessitent des changements d’expression (ARNm et protéine) et d’activité des 11β-HSD spécifiques selon le tissu. Des rates Sprague-Dawley ont été sacrifiées aux jours 14, 17, 19 et 22 de gestation (terme = jour 23) et leurs organes ont été collectés. Dans le rein, les niveaux protéiques des 11β-HSD sont diminués en fin de gestation. Dans le placenta, on observe une importante chute de l’expression génique et protéique de la 11β-HSD1 au jour 17 tandis que la 11β-HSD2 y est augmentée. L’expression et l’activité de la 11β-HSD2 sont par la suite diminuées jusqu’à terme. Aucune différence significative n’est retrouvée dans le ventricule gauche cardiaque. En conclusion, nos résultats démontrent que la gestation est accompagnée d’importants changements dans le placenta, possiblement pour assurer un développement foetal adéquat, tandis que le rein et le coeur sont peu ou pas affectés. Des études plus approfondies sur l’expression des MR dans ces tissus nous aideront à mieux comprendre l’implication des 11β-HSD au fil de la gestation. / The activation of the renin-angiotensin-aldosterone system can lead to hypertension and cardiac fibrosis. However, despite a substantial elevation of aldosterone during pregnancy, those adverse effects are not observed. Aldosterone acts via the mineralocorticoid receptors (MR) which can also bind cortisol with a similar affinity. Regulation of the local levels of this glucocorticoid by the 11β-hydroxysteroid dehydrogenases (11β-HSD) is thus crucial to avoid overstimulation of MRs. We believe that these enzymes are involved in the maternal and fetal protections against the high levels of aldosterone and cortisol observed during pregnancy. We propose that the adaptative mechanisms occurring during normal pregnancy involve tissue-specific changes in the expression (mRNA and protein) and activity of both 11β-HSDs. Pregnant Sprague-Dawley rats were sacrified on day 14, 17, 19 or 22 of gestation (term = day 23) and their organs were collected. In the kidney, our results have shown that 11β-HSDs protein levels decrease in late gestation. In the placenta, a dramatic decrease of 11β-HSD1 mRNA and protein expressions is observed on day 17 while 11β-HSD2 levels are increased. Expression and activity of the 11β-HSD2 are then decreased up to day 22. No significant differences were detected in the left cardiac ventricle. In conclusion, our results demonstrate that gestation is associated with important modifications in the placenta, possibly to ensure a normal fetal growth, while expression in the kidney and the heart is barely changed. More studies on MR expression in those tissues will be required to better characterise the function of the 11β-HSDs throughout pregnancy.