L'addiction est une affection chronique emmaillée de rechutes, caractérisée principalement par des comportements compulsifs de recherche et de consommation de drogue. Il s'agit d'une pathologie grave et fréquente. Les sujets qui parviennent à se désengager de ces compulsions sont considérés comme abstinents. Les études épidémiologiques montrent que l'abstinence, notamment pour les opiacés est fortement associée à une prévalence accrue de la dépression. Le but de mon travail de thèse était d'aborder spécifiquement la cooccurrence des troubles dépressifs et addictifs. J'ai participé à l'élaboration d'un modèle murin de cette comorbidité, et nous nous sommes focalisés sur l'addiction aux opiacés, en particulier l'héroïne. Suite à un traitement chronique par l'héroïne et au cours de l'abstinence paraissent progressivement des comportements apparentés à la dépression. Ce traitement chronique à l'héroïne modifie le fonctionnement du système sérotoninergique et l'activité du récepteur opioïde kappa (Article publié: Distinct mu, delta, and kappa opioid receptor mechanisms underlie low sociability and depressive-­like behaviors during heroin abstinence). Les déficits comportementaux observés peuvent être prévenus et reversés par un traitement antidépresseur ciblant le system sérotoninergique ou en inhibant l'activité du récepteur opioïde kappa avec un antagoniste, dans des portions similaires (Manuscript submis: Kappa opioid receptor antagonism prevents and reverses heroin abstinence-­induced social deficit with similar efficacy compared to chronic antidepressant treatment). Notre étude nous permet de proposer que le récepteur opioïde kappa constitue un acteur majeur à l'interface de l'addiction et de la dépression(Revue publié: The kappa opioid receptor: from addiction to depression, and back). / Addiction is a chronic, relapsing disorder and is mainly described as compulsive craving and consumption of a drug in spite of adverse consequences. Individuals who have achieved to refrain from such compulsive behaviour are considered abstinent, but present symptoms reminiscent of depression. Epidemiological studies report that abstinence, particularly from opiates, strongly associates with higher prevalence of depression. Aim of my thesis was to specifically address the co-­occurrence of opiate addiction and major depression in preclinical research. Thus, I have contributed to develop a mouse model of opiate abstinence, and in particular extend our model of morphine abstinence to heroin. Following exposure to escalating doses of heroin, abstinent mice progressively exhibit a depressive-­like phenotype, revealed by low sociability., and show altered serotonergic and kappa opioid receptor signaling (Published article: Distinct mu, delta and kappa opioid receptor mechanisms underlie low sociability and depressive-­like behaviors during heroin abstinence).Importantly, these behavioural deficits can be both prevented and reversed by antidepressant treatment targeting serotonergic signaling, or inhibiting the activity of the kappa opioid receptor withan antagonist, with similar efficacy (Submitted article: Kappa opioid receptor antagonism prevents and reverses heroin abstinence-­induced social deficit with similar efficacy compared to chronic antidepressant treatment). Altogether, our results allow us to propose the kappa opioid receptor is a major player at the interface of addiction and depression (Published review: The kappa opioid receptor: from addiction to depression, and back).

L’addiction ou dépendance aux substances psychoactives est une affection chronique, fréquente et grave, émaillée de rechutes et de périodes d’abstinence. Les études épidémiologiques montrent que l’abstinence aux opiacés est fortement associée à une prévalence accrue de la dépression. Nous résumons ici les principaux aspects cliniques de la dépendance aux opiacés et de la dépression, en détaillant leurs mécanismes physiopathologiques. Puis, nous présentons notre modèle d’abstinence aux opiacés chez la souris. Suite à un traitement morphinique chronique et au cours de l’abstinence apparaissent progressivement des comportements apparentés à la dépression. Ce traitement morphinique modifie profondément le fonctionnement du système sérotoninergique, notamment dans le noyau du raphé dorsal. De plus, les déficits comportementaux observés peuvent être prévenus par un traitement chronique par la fluoxétine, un antidépresseur ciblant ce système. Nous avons généralisé ce modèle à l’héroïne, un autre opiacé illicite. Nous avons révélé par des approches génétiques de délétion constitutive et conditionnelle les rôles distincts des 3 récepteurs opioïdes (mu, delta et kappa) lors de l’abstinence à l’héroïne. Enfin, nous avons initié une étude de caractérisation, à l’échelle de l’ensemble du génome, des adaptations transcriptomiques (ARN messagers et micro-ARN) dans le noyau du raphé dorsal au cours de l’abstinence à l’héroïne et du traitement antidépresseur. Ce travail devrait permettre d’améliorer notre compréhension des mécanismes neurobiologiques à l’œuvre dans la comorbidité entre dépendance aux opiacés et dépression et pourrait suggérer de nouvelles pistes thérapeutiques. / Addiction is a chronic, frequent and serious brain disease, with relapse alternating with abstinence periods. Epidemiological studies show that abstinence, notably from opiates, is strongly associated with depression.Here we present the main clinical aspects of opiate addiction and depression, and most recent advances in molecular pathophysiology of both disorders. Then, we present our mouse model of opiate abstinence. Following chronic morphine exposure, depressive-like behaviours progressively emerge. Morphine treatment profoundly disrupts serotonergic signalling, notably in the dorsal raphe nucleus. In addition, behavioural deficits can be prevented by chronic treatment with fluoxetine, an antidepressant targeting serotonergic neurons. We then generalized our mouse model to heroin, another major illicit opiate. Using constitutive and conditional knockout strategies, we documented distinct roles for all 3 opioid receptors (mu, delta and kappa) in heroin abstinence. Finally, we initiated a large-scale analysis of transcriptomic regulations (mRNA and micro-RNA) occurring in our model as a function of heroin abstinence and fluoxetine treatment.These studies should reveal an unforeseen contribution of the dorsal raphe nucleus to addiction. They should uncover new molecular mechanisms underlying depressive-like behaviors in mice during opiate abstinence and thus put forward new therapeutic targets in humans.

L'addiction ou dépendance aux substances psychoactives est une affection chronique, fréquente et grave, émaillée de rechutes et de périodes d'abstinence. Les études épidémiologiques montrent que l'abstinence aux opiacés est fortement associée à une prévalence accrue de la dépression. Nous résumons ici les principaux aspects cliniques de la dépendance aux opiacés et de la dépression, en détaillant leurs mécanismes physiopathologiques. Puis, nous présentons notre modèle d'abstinence aux opiacés chez la souris. Suite à un traitement morphinique chronique et au cours de l'abstinence apparaissent progressivement des comportements apparentés à la dépression. Ce traitement morphinique modifie profondément le fonctionnement du système sérotoninergique, notamment dans le noyau du raphé dorsal. De plus, les déficits comportementaux observés peuvent être prévenus par un traitement chronique par la fluoxétine, un antidépresseur ciblant ce système. Nous avons généralisé ce modèle à l'héroïne, un autre opiacé illicite. Nous avons révélé par des approches génétiques de délétion constitutive et conditionnelle les rôles distincts des 3 récepteurs opioïdes (mu, delta et kappa) lors de l'abstinence à l'héroïne. Enfin, nous avons initié une étude de caractérisation, à l'échelle de l'ensemble du génome, des adaptations transcriptomiques (ARN messagers et micro-ARN) dans le noyau du raphé dorsal au cours de l'abstinence à l'héroïne et du traitement antidépresseur. Ce travail devrait permettre d'améliorer notre compréhension des mécanismes neurobiologiques à l'œuvre dans la comorbidité entre dépendance aux opiacés et dépression et pourrait suggérer de nouvelles pistes thérapeutiques.