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Rôle des récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 du cortex préfrontal dans la modulation de la transmission synaptique, la plasticité et la cognition / Role of serotonin 5-HT2A and 5-HT6 receptors in the prefrontal cortex : involvement in synaptic transmission, plasticity and cognition

Berthoux, Coralie 16 June 2017 (has links)
La sérotonine est impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’appétit, du sommeil, de la douleur, de l’humeur et de la cognition. Elle agit par l’intermédiaire de différents récepteurs dont la plupart sont couplés aux protéines G. Parmi ceux-ci, les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 suscitent un intérêt particulier car ils sont la cible de nombreux agents thérapeutiques, comme les antidépresseurs et les antipsychotiques de dernière génération. Ces molécules administrées pour traiter la schizophrénie ont des effets bénéfiques sur les symptômes positifs (hallucinations, délires) et négatifs (manque de motivation). Cependant, ils n’ont que peu d’effets sur les déficits cognitifs (troubles de la mémoire de travail, de l’attention, asociabilité) qui compromettent l'intégration sociale et professionnelle des patients ainsi que leur qualité de vie. Ces déficits sont en grande partie retrouvés chez les consommateurs chroniques de cannabis durant l’adolescence suggérant des mécanismes pathologiques communs. La découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces déficits cognitifs constitue donc un enjeu de santé publique majeur.Au cours de mon travail de thèse, j’ai étudié le rôle des récepteurs de la sérotonine, en me focalisant sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6, dans la modulation de la transmission et la plasticité synaptique au niveau du cortex préfrontal. En combinant des approches biochimiques à des analyses électrophysiologiques et comportementales, j’ai dans un premier temps démontré l'implication des récepteurs 5-HT2A exprimés au niveau des synapses thalamocorticales dans l’induction de la plasticité synaptique et dans la mémoire associative. Dans un deuxième temps, j’ai déterminé les bénéfices du blocage précoce des récepteurs 5-HT6 sur les déficits cognitifs induits dans un modèle neurodéveloppemental de schizophrénie et un modèle de consommation chronique de cannabis durant l’adolescence. Cette étude permet ainsi d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir l’apparition des déficits cognitifs observés dans les maladies psychiatriques, notamment chez les sujets à risque. / Serotonin is involved in many physiological functions, such as the control of appetite, sleep, pain, mood and cognition. This major neuromodulator acts via different receptors, which are, for the most part, coupled to G-proteins. Among these, 5-HT2A and 5-HT6 receptors are of particular interest since they are the target of many therapeutic drugs, such as antidepressants and last-generation antipsychotics. These are administered to treat schizophrenia and have beneficial effects on positive (hallucinations, delusions) and negative (lack of motivation) symptoms. Nevertheless, they poorly control cognitive deficits (impaired working memory, decreased attention, alteration in social cognition) which severely compromise the social integration of patients and their quality of life. These deficits are also found in chronic cannabis users during adolescence, suggesting common pathological mechanisms. Therefore, the discovery of new therapeutic strategies to treat these cognitive deficits is a major public health issue.During my thesis work, I studied the role of serotonin receptors, focusing on 5-HT2A and 5-HT6 receptors, in the modulation of synaptic transmission and plasticity in the prefrontal cortex. By combining biochemical approaches with electrophysiological and behavioral analyses, I initially demonstrated that 5-HT2A receptors expressed at thalamocortical synapses play a crucial role in the induction of synaptic plasticity and in associative memory. Secondly, I demonstrated the benefits of early blockade of 5-HT6 receptors for preventing cognitive deficits induced in a neurodevelopmental model of schizophrenia and a model of chronic cannabis abuse during adolescence. These studies offer new therapeutic strategies to prevent the emergence of cognitive deficits and conversion to schizophrenia in at-risk subjects.
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Caractérisation de nouveaux substrats moléculaires des agonistes hallucinogènes du récepteur 5-HT2A par une approche phosphoprotéomique quantitative. / Characterization of novel substrates of the hallucinogenic agonists of 5-HT2A receptors by a quantitative phosphoproteomics approach.

Karaki, Samah 23 September 2011 (has links)
Le récepteur de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 2A a été identifié comme la cible principale des hallucinogènes psychédéliques comme le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD). Ces agonistes sont connus pour reproduire quelques uns des principaux symptômes de la schizophrénie. Un paradoxe non résolu est que seuls certains agonistes des récepteurs 5-HT2A présentent une activité hallucinogène, alors que des composés de structure apparentée avec une affinité comparable au niveau du récepteur n'ont pas des propriétés psychoactives. En utilisant une approche quantitative phosphoproteomic combinant un marquage isotopique stable en acides aminés dans la culture cellulaire (SILAC), un double enrichissement en phosphopeptides par chromatographie d'interaction hydrophile (HILIC) / chromatographie d'affinité (IMAC) et la spectrométrie de masse haute résolution, nous avons comparé les phosphoprotéome dans des cellules HEK-293 cellules exprimant de manière transitoire le récepteur 5-HT2A sous trois conditions: cellules non stimulées, cellules exposées aux hallucinogènes [2,5-diméthoxy-4-iodophényl]-2-aminopropane (DOI) et LSD les cellules exposées aux agonistes non- hallucinogènes Lisuride et Ergotamine. Parmi les 5996 phosphopeptides identifiés, 454 sont spécifiquement régulés par les hallucinogènes. Il s'agit notamment d'un résidu sérine du récepteur 5-HT2A éventuellement impliqués dans la régulation de la désensibilisation des récepteurs qui a été spécifiquement phosphorylée lors de l'exposition aux deux hallucinogènes. La phosphorylation différentielle des récepteurs 5-HT2A dans les cellules exposées aux agonistes hallucinogènes (DOI et le LSD) vs non hallucinogènes (lisuride et l'ergotamine) a été confirmé par l'analyse par spectrométrie de masse du récepteur purifié. Parallèlement, l'exposition des cellules aux agonistes hallucinogènes induit une internalisation et une désensibilisation des récepteurs moins prononcée qu'après exposition à la non-agonistes hallucinogènes. En conclusion, les résultats de cette thèse révèlent que la stimulation du récepteur 5-HT2A par les hallucinogènes et les agonistes non hallucinogènes induit deux modèles différents de phosphorylation qui pourraient être impliqués directement dans leurs réponses comportementales distinctes. ils fournissent également l'une des premières manifestations de la phosphorylation différentielle d'un récepteur couplé aux protéines G lors de la stimulation du récepteur par des agonistes biaisée. / The serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT)2A receptor has been identified as the primary target of psychedelic hallucinogens such as lysergic acid diethylamide (LSD), which reproduce some of the core symptoms of schizophrenia. A non-resolved paradox is that only some 5-HT2A receptor agonists exhibit hallucinogenic activity, whereas structurally related compounds with comparable affinity and agonist activity lack psychoactive properties. Using a quantitative phosphoproteomic approach combining stable isotope labelling by amino acids in cell culture (SILAC), phosphopeptide enrichment by hydrophilic interaction chromatography (HILIC) / immobilized metal affinity chromatography (IMAC) and high resolution mass spectrometry, we compared the phosphoproteome in HEK-293 cells transiently expressing the 5-HT2A receptor under three conditions: non-stimulated cells, cells exposed to the phenethylamine hallucinogen 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI) and cells exposed to the non-hallucinogenic 5-HT2A agonist lisuride. Among the 5,996 identified phosphopeptides, 454 were specifically regulated by DOI but not by lisuride. These include a serine residue of 5-HT2A receptor possibly involved in regulation of receptor desensitization which was specifically phosphorylated upon DOI exposure. Differential phosphorylation of 5-HT2A receptor in cells exposed to hallucinogenic (DOI and LSD) vs. non-hallucinogenic (lisuride and ergotamine) agonists was further confirmed by mass spectrometry analysis of purified receptor. Correspondingly, cell exposure to hallucinogenic agonists induced a less pronounced receptor desensitization and internalization than exposure to non-hallucinogenic agonists. In conclusion, our phosphoproteomic analysis revealed that 5-HT2A receptor stimulation by hallucinogenic and non hallucinogenic agonists induces different phosphorylation patterns that might underlie their distinct behavioural responses. It also provides one of the first demonstrations of differential phosphorylation of a G protein-coupled receptor upon stimulation by biased agonists.

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