L’objectif premier convoité par ce projet de recherche consistait à objectiver plus précisément, au moyen de mesures basées sur la performance, les possibles atteintes cognitives associées à l’insomnie. À cette fin, trois tâches cognitives ont été développées. Ces dernières avaient pour particularité de solliciter conjointement la fonction attentionnelle de la vigilance et un processus cognitif spécifique. En s’appuyant sur les trois systèmes mnésiques avancés par le modèle d’Atkinson et Shiffrin (1968), les processus cognitifs précisément ciblés renvoyaient respectivement à: 1) l’orientation automatique de l’attention, 2) la mémoire de travail visuo-spatiale, et 3) la mémoire sémantique. Dans l’éventualité où ces tâches menaient effectivement à une objectivation davantage manifeste des possibles défaillances cognitives accompagnant l’insomnie, le deuxième objectif poursuivi par ce projet veillait à déterminer si ces épreuves permettaient d’apprécier l’efficacité de la thérapie cognitive-comportementale pour l’insomnie. Conformément à ses objectifs, la capacité des trois tâches à détecter la présence d’atteintes cognitives a été étudiée de façon séquentielle, au moyen de trois paradigmes distincts de privation de sommeil: privation de sommeil totale, privation de sommeil partielle et insomnie. C’est ainsi que la sensibilité des trois tâches a d’abord été examinée auprès d’individus ayant subi une privation de sommeil totale (étude 1: devis pré-test post-test sans condition témoin comprenant une nuit sans possibilité de sommeil et une nuit régulière de sommeil). Les mesures s’étant révélées les plus sensibles ont ensuite été incluses et évaluées au sein de la deuxième étude, laquelle mettait de l’avant une privation de sommeil partielle (étude 2: devis pré-test post-test comprenant une nuit limitée à quatre heures de sommeil et une nuit régulière de sommeil). Enfin, les tâches ayant affiché les meilleures capacités à déceler les atteintes cognitives résultant d’une privation de sommeil partielle ont été incorporées au sein de la dernière étude, une étude à visée exploratoire portant sur l’insomnie (étude 3: cinq études de cas de participants présentant un diagnostic d’insomnie investiguées sous un devis pré-test post-test sans condition témoin comprenant l’administration d’une thérapie cognitive-comportementale pour l’insomnie). Les première et deuxième études ont validé l’effet de la privation de sommeil totale et partielle dans le déclin des performances cognitives. D’une part, une diminution significative de la performance, mesurée soit en termes d’exactitude des réponses ou en termes de temps de réaction, a été observée suite à une nuit de privation de sommeil totale et ce, pour chacune des trois tâches évaluées. D’autre part, une tendance similaire, bien que moins marquée, a été notée suite à une nuit de privation de sommeil partielle, où seulement certaines mesures de performance de certaines tâches ont rejoint le seuil de signification statistique. La troisième étude traitant de l’insomnie a quant à elle révélé une atteinte significative des capacités de vigilance des participants aux mesures pré-traitement. Ces capacités se sont toutefois significativement améliorées au terme de la thérapie cognitive-comportementale pour l’insomnie. Dans l’ensemble, les résultats de ce travail suggèrent que le développement de tâches cognitives destinées à l’évaluation de fonctions cognitives rigoureusement définies semble conduire à une meilleure compréhension des atteintes cognitives accompagnant la privation de sommeil et l’insomnie, tout en offrant l’avantage de mesurer l’efficacité d’interventions destinées au traitement de l’insomnie.

L'AVC entraîne des séquelles qui incluent les déficits cognitifs pouvant nuire à la reprise des activités. Les objectifs de cette thèse étaient de: 1) comparer le niveau de participation sociale et de 2) suivre son évolution chez des personnes âgées ayant subi un AVC en fonction de la présence de déficits cognitifs; ainsi que 3) d'explorer le type d'aide apporté par les proches-aidants pour optimiser la participation sociale en fonction des déficits cognitifs présents. Cette étude suit un devis mixte. Pour le volet quantitatif (objectifs 1 et 2), 197 personnes âgées ayant subi un AVC ont été évaluées à trois moments après leur retour à domicile, soit trois semaines, trois mois et six mois suivant le congé d'une des structures de services suivantes: centre hospitalier de courte durée (CHCD), unité de réadaptation fonctionnelle intensive (URFI) ou hôpital de jour (HJ). La participation sociale a été mesurée avec la version abrégée de la Mesure des habitudes de vie (MHAVIE 3.1). La présence de déficits cognitifs a été déterminée à partir des résultats obtenus aux tests de mémoire (Weschler), perception visuelle (Motor Free Visual Perceptual Test - version verticale (MVPT-V)), fonctions exécutives (Stroop version Victoria: inhibition), attention visuelle (Test des cloches), et langage (Boston Naming Test: dénomination; version abrégée du Token Test: compréhension et Test de lecture du protocole Montréal-Toulouse: lecture). Des ANOVAS, tests-t, Mann-Whitney et ANCOVAS ont été utilisés. Des entrevues semi-structurées avec 12 proches-aidants ont permis d'identifier les types d'aide apportés et leurs motifs pour optimiser la participation sociale. Les analyses ont été faites selon l'approche de Miles et Huberman (2003). Après ajustement pour les symptômes dépressifs, le temps écoulé depuis l'AVC et les comorbidités, les données prouvent que les déficits de mémoire affectent la communication (p=0,006) et les loisirs (p=0,032). Pour leur part, les déficits de perception visuelle restreignent la nutrition (p=0,019), la communication (p=0,004) et les responsabilités (p<0,0005). Le niveau de réalisation des domaines de la communication (p<0,0005), des responsabilités (p<0,0005), de la vie communautaire (p=0,001) et des loisirs (p=1,021) est limité par les déficits de langage. Enfin, les résultats suggèrent que l'attention visuelle et la composante d'inhibition des fonctions exécutives ne restreignent pas la participation sociale. Par ailleurs, au cours des six premiers mois suivant le retour à domicile, l'évolution de la participation sociale ne diffère entre les personnes intactes et atteintes que pour le langage et les fonctions exécutives et ce, pour trois domaines des rôles sociaux: relations interpersonnelles, vie communautaire et responsabilités. Une grande variété de types d'aide a été décrite par les proches-aidants pour optimiser la participation sociale en fonction des déficits cognitifs présents chez la personne ayant subi un AVC. Les types d'aide apportés par les proches-aidants incluent la stimulation, la supervision, l'enseignement, la réparation, le soutien émotionnel, l'assistance physique, l'évitement de situations, la substitution et la non-intervention volontaire. Cette étude contribue à cibler les domaines de participation sociale pouvant être restreints par des déficits cognitifs et optimiser le partenariat entre les proches-aidants et les intervenants de réadaptation pour promouvoir la participation des personnes ayant des déficits cognitifs consécutifs à un AVC.

Contexte : Les répercussions de l’alcool au niveau des fonctions cognitives sont bien documentées. Certaines hypothèses suggèrent que l’alcool affecte des fonctions cognitives spécifiques alors que d’autres avancent l’hypothèse de déficits diffus. Cependant, une ambigüité persiste concernant quelles fonctions cognitives sont le plus touchées par l’alcool, et à quel point la durée d’abstinence affecte la récupération cognitive. Nous avons procédé à une des premières méta-analyses qui s’intéresse aux différentes fonctions cognitives touchées par la consommation problématique d’alcool et à la durée d’abstinence requise pour une récupération au niveau des cognitions. Méthodes : Une recherche de la littérature a permis d’identifier 62 études évaluant les cognitions chez les personnes présentant des troubles liés à l’utilisation d’alcool. Les estimations de la taille d’effet ont été calculées avec la Comprehensive Meta Analysis –V2 pour les 12 domaines cognitifs suivants : quotient intellectuel, fluidité verbale/langage, vitesse de traitement de l’information, mémoire de travail, attention, résolution de problème/fonctions exécutives, inhibition/impulsivité, apprentissage verbal, mémoire verbale, apprentissage visuel, mémoire visuelle, habiletés visuo-spatiales. Parmi ces 12 domaines cognitifs, 3 estimations de la taille d’effet ont été calculées selon les durées d’abstinences suivantes : court- (<1 mois), moyen- (2 à 12 mois) et long- (>1 an) termes. Résultats : Les résultats ont révélé la présence de dysfonctions modérées dans 11 domaines cognitifs durant l’abstinence à court terme, et dans 10 domaines cognitifs pour le moyen-terme. Des dysfonctions cognitives minimales furent notées durant l’abstinence à long-terme. Conclusions : Ces résultats révèlent des déficits cognitifs significatifs et diffus durant la première année d’abstinence. Déficits qui se normalisent après un an. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de déficits cognitifs diffus reliés à l’alcoolisme et suggèrent que la cognition devrait faire partie intégrante du traitement d’alcoolisme. / Background: The cognitive repercussions of alcoholism are well documented. However, the literature remains somewhat ambiguous with which distinct cognitive functions are more susceptible to impairment in alcoholism and to how duration of abstinence affects cognitive recovery. Some theories claim alcohol negatively affects specific cognitive functions while others assert that deficits are more diffuse in nature. We performed the first meta-analysis to examine cognition in alcoholism and how duration of abstinence affects cognitive recovery. Methods: A literature search yielded 62 studies assessing cognitive dysfunction among alcoholics. Effect size estimates were calculated using the Comprehensive Meta-Analysis V2, for the following 12 cognitive domains: intelligence quotient, verbal fluency/language, speed of processing, working memory, attention, problem solving/executive functions, inhibition/impulsivity, verbal learning, verbal memory, visual learning, visual memory, and visuo-spatial abilities. Within these 12 domains, 3 effect size estimates were calculated based on abstinence duration and partitioned into short- (<1 month), intermediate- (2 to 12 months) and long- (>1 year) term abstinence. Results: Findings revealed moderate impairment across 11 cognitive domains during short term abstinence with moderate impairment across 10 domains during intermediate term abstinence, and overall small effect size estimates during long term abstinence. Conclusions: Results suggest significant cognitive dysfunction during the first year following abstinence from alcohol and that long term abstinence yields near normalisation of cognitive function. These findings support the diffuse brain deficits hypothesis. Clinical implications suggest that cognition may need to be considered an integral part of the treatment of alcoholism.

Contexte : Les répercussions de l’alcool au niveau des fonctions cognitives sont bien documentées. Certaines hypothèses suggèrent que l’alcool affecte des fonctions cognitives spécifiques alors que d’autres avancent l’hypothèse de déficits diffus. Cependant, une ambigüité persiste concernant quelles fonctions cognitives sont le plus touchées par l’alcool, et à quel point la durée d’abstinence affecte la récupération cognitive. Nous avons procédé à une des premières méta-analyses qui s’intéresse aux différentes fonctions cognitives touchées par la consommation problématique d’alcool et à la durée d’abstinence requise pour une récupération au niveau des cognitions. Méthodes : Une recherche de la littérature a permis d’identifier 62 études évaluant les cognitions chez les personnes présentant des troubles liés à l’utilisation d’alcool. Les estimations de la taille d’effet ont été calculées avec la Comprehensive Meta Analysis –V2 pour les 12 domaines cognitifs suivants : quotient intellectuel, fluidité verbale/langage, vitesse de traitement de l’information, mémoire de travail, attention, résolution de problème/fonctions exécutives, inhibition/impulsivité, apprentissage verbal, mémoire verbale, apprentissage visuel, mémoire visuelle, habiletés visuo-spatiales. Parmi ces 12 domaines cognitifs, 3 estimations de la taille d’effet ont été calculées selon les durées d’abstinences suivantes : court- (<1 mois), moyen- (2 à 12 mois) et long- (>1 an) termes. Résultats : Les résultats ont révélé la présence de dysfonctions modérées dans 11 domaines cognitifs durant l’abstinence à court terme, et dans 10 domaines cognitifs pour le moyen-terme. Des dysfonctions cognitives minimales furent notées durant l’abstinence à long-terme. Conclusions : Ces résultats révèlent des déficits cognitifs significatifs et diffus durant la première année d’abstinence. Déficits qui se normalisent après un an. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de déficits cognitifs diffus reliés à l’alcoolisme et suggèrent que la cognition devrait faire partie intégrante du traitement d’alcoolisme. / Background: The cognitive repercussions of alcoholism are well documented. However, the literature remains somewhat ambiguous with which distinct cognitive functions are more susceptible to impairment in alcoholism and to how duration of abstinence affects cognitive recovery. Some theories claim alcohol negatively affects specific cognitive functions while others assert that deficits are more diffuse in nature. We performed the first meta-analysis to examine cognition in alcoholism and how duration of abstinence affects cognitive recovery. Methods: A literature search yielded 62 studies assessing cognitive dysfunction among alcoholics. Effect size estimates were calculated using the Comprehensive Meta-Analysis V2, for the following 12 cognitive domains: intelligence quotient, verbal fluency/language, speed of processing, working memory, attention, problem solving/executive functions, inhibition/impulsivity, verbal learning, verbal memory, visual learning, visual memory, and visuo-spatial abilities. Within these 12 domains, 3 effect size estimates were calculated based on abstinence duration and partitioned into short- (<1 month), intermediate- (2 to 12 months) and long- (>1 year) term abstinence. Results: Findings revealed moderate impairment across 11 cognitive domains during short term abstinence with moderate impairment across 10 domains during intermediate term abstinence, and overall small effect size estimates during long term abstinence. Conclusions: Results suggest significant cognitive dysfunction during the first year following abstinence from alcohol and that long term abstinence yields near normalisation of cognitive function. These findings support the diffuse brain deficits hypothesis. Clinical implications suggest that cognition may need to be considered an integral part of the treatment of alcoholism.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Notre travail de thèse analyse, par des approches comportementales et neuro-anatomique, l'impact du vieillissement sur le processus d'aversion olfactive potentialisée par le goût (AOPG). Des rats jeunes, adultes et sénescents sont soumis à l'acquisition et au rappel de cet apprentissage. Tous les rats sont capables d'acquérir et de se rappeler cet apprentissage, même si on note une altération, en fonction de l'âge, de leurs capacités cognitives évaluées par trois tâches différentes. Les expressions de Fos et de Zif268, après rappel de l'AOPG, mettent en évidence des patterns d'activation cérébrale différents en fonction du stimulus (odeur ou goût) utilisé pour le rappel et qui, de plus, évoluent avec l'âge. Ce travail nous a permis de proposer un modèle fonctionnel de l'AOPG.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) peuvent souffrir de troubles cognitifs dès les étapes initiales de la maladie et jusqu’à 80% d’entre eux vont développer une démence. Des altérations fonctionnelles au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), possiblement en relation avec le noyau caudé, seraient à l’origine de certains de ces déficits cognitifs. Des résultats antérieurs de notre groupe ont montré une augmentation de l’activité et de la connectivité dans la boucle cortico-striatale cognitive suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) utilisant des paramètres « theta burst » intermittent (iTBS) sur le CPFDL gauche. Pour cette étude, 24 patients atteints de la MP avec des troubles cognitifs ont été séparées en 2 groupes : le groupe iTBS active (N=15) et le groupe sham (stimulation simulée, N=9). Une batterie neuropsychologique détaillée évaluant cinq domaines cognitifs (attention, fonctions exécutives, langage, mémoire et habiletés visuo-spatiales) a été administrée lors des jours 1, 8, 17 et 37. Le protocole iTBS a été appliqué sur le CPFDL gauche durant les jours 2, 4 et 7. Les scores z ont été calculés pour chaque domaine cognitif et pour la cognition globale. Les résultats ont montré une augmentation significative de la cognition globale jusqu’à 10 jours suivant l’iTBS active, particulièrement au niveau de l’attention, des fonctions exécutives et des habiletés visuo-spatiales. Cet effet sur la cognition globale n’est pas répliqué dans le groupe sham. Ces résultats suggèrent donc que l’iTBS peut moduler la performance cognitive chez les patients atteints de MP avec des déficits cognitifs. / Cognitive impairment affects many patients with Parkinson’s disease (PD) in the early phase of the disease and up to 80% of them will eventually develop dementia. Many studies suggests that these cognitive deficits are mediated by functional alterations in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), possibly in relation with the caudate nucleus. Previous results from our group showed an increase in activity and connectivity within the cognitive cortico-striatal loop when applying transcranial magnetic stimulation (TMS) using intermittent « theta burst » (iTBS) parameters over left DLPFC. For this study, 24 idiopathic PD patients with cognitive impairment were recruited and divided into two groups : active iTBS group (N=15) and sham group (simulated stimulation, N=9). Detailed neuropsychological assessment of five cognitive domains (attention, executive functions, language, memory, visuospatial abilities) was performed on day 1, 8, 17 and 37. iTBS protocol over left DLPFC was performed on day 2, 4 and 7. Z scores were calculated for each domain and for the overall cognition performance. Our results showed a significant increase in overall cognition up to 10 days after receiving active iTBS, improving mainly attention, executive functions and visuospatial abilities. This effect was not replicated in the sham group. Therefore, our results suggest that iTBS can modulate cognitive performance in PD patients with cognitive deficits.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte dopaminergique (DA) de la voie nigro-striée. Cette dégénérescence des neurones DA, induit un déséquilibre entre les transmissions dopaminergique, GABAergique et glutamatergique au sein des ganglions de la base qui se traduit par des troubles de l'excitabilité neuronale aboutissant à l'apparition des symptômes moteurs et non-moteurs. Nous avons étudié l'effet de la modulation des canaux SK et Kv4 par des toxines issues de venins d'animaux. Pour ce faire, nous avons utilisé deux modèles lésionnels à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA): une lésion bilatérale partielle du striatum mimant la phase précoce de la MP pour tester les déficits cognitifs et émotionnels, et une lésion unilatérale totale au niveau de la substance noire mimant la rigidité et la bradykinésie en phase tardive pour tester les déficits moteurs. Nos résultats montrent que le blocage des canaux SK par l'apamine (injection systémique, 0.1-0.3 mg/kg) améliore partiellement et transitoirement les déficits moteurs dans le test du cylindre et la rotation induite par l'apomorphine dans le modèle tardif de la MP. L'AmmTX3 (injection intrastriatale, 0.2-0.4 g), réduit les déficits moteurs et restaure des comportements cognitifs déficitaires (mémoire sociale et spatiale à court terme) et émotionnels (anxiété), après une dégénérescence DA bilatérale et partielle. L'ensemble de ces données suggère que l'inhibition pharmacologique de l'activité des canaux SK par l'apamine et Kv4 par l'AmmTX3, pourrait représenter une voie thérapeutique innovatrice quant au traitement des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels de la MP. / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease associated to a loss of dopaminergic nigrostriatal pathway that innervates the basal ganglia (GB). The DA neuron degeneration in PD induces imbalance between dopaminergic transmission, GABAergic and glutamatergic resulting in impaired neuronal excitability leading to the onset of motor and non-motor symptoms. Potassium channels, Kv4 and SK, are extensively involved in the phenomenon of neuronal excitability. We addressed the question of whether further blockade of SK or Kv4 activity could restore normal GB function in vivo. In this aim, we used a neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to produce two lesional models of Parkinson's disease in rats that mimics the cognitive and emotional deficits of the early phase of PD (partial and bilateral striatal lesions) and the motor deficits observed in the late phase of the disease (total unilateral nigral lesion). Apamin from bee venom (systemic injection, 0.1-0.3 mg/kg) and AmmTX3 from scorpion venom (intrastriatal injection, 0.2-0.4 g) were chosen to block SK and Kv4 channels respectively.In a first study, apamin treatment partially reduced motor deficits in the cylinder test and the rotation induced by apomorphine. In the second study, the AmmTX3 also decreased parkinsonian motor deficits. This late toxin restored cognitive behaviors (short-term social and spatial memory) and emotion (anxiety).Taken together, these results underlie the importance of SK channels as modulators of neuronal excitability of Kv4 channels as players of the homeostatic responses, and more importantly, provide potential targets for adjunctive therapies for Parkinson's disease.

La sérotonine est impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’appétit, du sommeil, de la douleur, de l’humeur et de la cognition. Elle agit par l’intermédiaire de différents récepteurs dont la plupart sont couplés aux protéines G. Parmi ceux-ci, les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 suscitent un intérêt particulier car ils sont la cible de nombreux agents thérapeutiques, comme les antidépresseurs et les antipsychotiques de dernière génération. Ces molécules administrées pour traiter la schizophrénie ont des effets bénéfiques sur les symptômes positifs (hallucinations, délires) et négatifs (manque de motivation). Cependant, ils n’ont que peu d’effets sur les déficits cognitifs (troubles de la mémoire de travail, de l’attention, asociabilité) qui compromettent l'intégration sociale et professionnelle des patients ainsi que leur qualité de vie. Ces déficits sont en grande partie retrouvés chez les consommateurs chroniques de cannabis durant l’adolescence suggérant des mécanismes pathologiques communs. La découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces déficits cognitifs constitue donc un enjeu de santé publique majeur.Au cours de mon travail de thèse, j’ai étudié le rôle des récepteurs de la sérotonine, en me focalisant sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6, dans la modulation de la transmission et la plasticité synaptique au niveau du cortex préfrontal. En combinant des approches biochimiques à des analyses électrophysiologiques et comportementales, j’ai dans un premier temps démontré l'implication des récepteurs 5-HT2A exprimés au niveau des synapses thalamocorticales dans l’induction de la plasticité synaptique et dans la mémoire associative. Dans un deuxième temps, j’ai déterminé les bénéfices du blocage précoce des récepteurs 5-HT6 sur les déficits cognitifs induits dans un modèle neurodéveloppemental de schizophrénie et un modèle de consommation chronique de cannabis durant l’adolescence. Cette étude permet ainsi d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir l’apparition des déficits cognitifs observés dans les maladies psychiatriques, notamment chez les sujets à risque. / Serotonin is involved in many physiological functions, such as the control of appetite, sleep, pain, mood and cognition. This major neuromodulator acts via different receptors, which are, for the most part, coupled to G-proteins. Among these, 5-HT2A and 5-HT6 receptors are of particular interest since they are the target of many therapeutic drugs, such as antidepressants and last-generation antipsychotics. These are administered to treat schizophrenia and have beneficial effects on positive (hallucinations, delusions) and negative (lack of motivation) symptoms. Nevertheless, they poorly control cognitive deficits (impaired working memory, decreased attention, alteration in social cognition) which severely compromise the social integration of patients and their quality of life. These deficits are also found in chronic cannabis users during adolescence, suggesting common pathological mechanisms. Therefore, the discovery of new therapeutic strategies to treat these cognitive deficits is a major public health issue.During my thesis work, I studied the role of serotonin receptors, focusing on 5-HT2A and 5-HT6 receptors, in the modulation of synaptic transmission and plasticity in the prefrontal cortex. By combining biochemical approaches with electrophysiological and behavioral analyses, I initially demonstrated that 5-HT2A receptors expressed at thalamocortical synapses play a crucial role in the induction of synaptic plasticity and in associative memory. Secondly, I demonstrated the benefits of early blockade of 5-HT6 receptors for preventing cognitive deficits induced in a neurodevelopmental model of schizophrenia and a model of chronic cannabis abuse during adolescence. These studies offer new therapeutic strategies to prevent the emergence of cognitive deficits and conversion to schizophrenia in at-risk subjects.