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La neurogenèse adulte du gyrus denté de l’hippocampe joue un rôle essentiel dans les processus mnésiques dépendants de l’hippocampe, mais son rôle dans des formes complexes de mémoire comme la mémoire épisodique n’a jamais été exploré. Le travail de cette thèse porte sur l’étude de l’implication des nouveaux neurones de l’hippocampe dans la mise en mémoire d’un souvenir épisodique à long terme. Nous avons développé une nouvelle tâche de mémoire épisodique reposant sur la présentation occasionnelle d’épisodes permettant d’encoder des informations de type « Quoi – Où – Dans quel contexte ». Nous montrons pour la première fois que les rats sont capables de se souvenir à très long terme de brefs épisodes de vie et d’utiliser cette mémoire d’une manière flexible. La caractérisation des profils de rétention permet d’accéder aux capacités individuelles de recollection des différents éléments du souvenir et montre que le rappel fiable de la mémoire épisodique nécessite l’intégrité de l’hippocampe et met en jeu un vaste réseau hippocampo-cortical dont l’activation est corrélée au rappel. Les performances de rats soumis à une irradiation focale de l’hippocampe montrent que la neurogenèse adulte hippocampique contribue de façon significative à la consolidation et au rappel fiable du souvenir épisodique. Ces résultats sont discutés dans le cadre d’une implication de la neurogenèse adulte dans la résolution de la mise en mémoire d’événements occasionnels dans le but de discriminer deux épisodes de vie proches, en lien avec les fonctions de séparation et de complétion de patterns de l’hippocampe. Par ailleurs, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le recrutement des nouveaux neurones lors d’un apprentissage restent inconnus. Nous avons analysé le rôle du gène immédiat précoce Zif268, acteur moléculaire essentiel dans les processus mnésiques, et montrons que ce gène joue un rôle crucial dans la sélection et le recrutement des nouveaux neurones lors de la mémorisation au cours de leur période critique d’intégration dans les réseaux neuronaux de l’hippocampe. Ce travail apporte des éléments nouveaux sur la participation des nouveaux neurones hippocampiques dans les processus mnésiques dans une situation à forte demande cognitive basée sur l’encodage d’une représentation intégrée et résolue d’événements occasionnels complexes, ainsi que sur les mécanismes qui sous-tendent leur recrutement. / Adult hippocampal neurogenesis plays a critical role in hippocampal-dependent memory, however its role in complex forms of memory such as episodic memory has not as yet been explored. The work presented in this thesis focuses on the issue of the involvement of newborn hippocampal neurons in long term episodic memory. We developed a new episodic memory task based on the presentation of occasional episodes allowing rats to encode “What – Where – In which context” information. We show for the first time that rats are able to remember on the long term brief past episodes of life and to use their episodic memory in a flexible manner. The characterization of retention profiles allows us to identify individual abilities in the recollection of the various elements of the memory and shows that episodic memory recall requires the integrity of the hippocampus and involves a hippocampo-cortical network, the activation of which correlates with recall performance. Performance of rats subjected to focal irradiation of the hippocampus shows that adult hippocampal neurogenesis contributes significantly to the consolidation and faithful recall of episodic memory. These results are discussed in the context of the implication of hippocampal newborn neurons in the resolution of memories of occasional events in order to discriminate different, but closely related episodes of life in relation to pattern separation and pattern completion functions of the hippocampus. Furthermore, the molecular mechanisms underlying the recruitment of newborn hippocampal neurons by learning remain to date unknown. We investigated the role of Zif268, an immediate early gene known to play an essential role in memory processes, and show that this gene plays a crucial role in the selection and recruitment of newborn hippocampal neurons by learning during their critical period of integration in hippocampal neural networks. Overall, this work brings new knowledge on the contribution of newborn hippocampal neurons to memory processes in a highly demanding cognitive situation based on the encoding of an integrated and high-resolution representation of complex occasional events, and on the mechanisms underlying their recruitment.

<p>Adolescence is a critical period for drug addiction in humans. Most lifelong drug addiction is initiated during adolescence and the progression from initial drug use to the expression of addictive behaviors occurs more rapidly during adolescence than in adulthood. The purpose of this work was to examine if the adolescent brain uniquely responds to the addictive stimulant cocaine. This was accomplished by comparing the following measures in adolescent and adult male rats: locomotor responses to cocaine across a range of doses in two acute cocaine binge models, plasma cocaine and brain concentrations, locomotor responses to apomorphine, the relative magnitude of locomotor sensitization induced by a single high dose of cocaine (40 mg/kg), and cocaine-induced c-fos and zif268 expression. We determined that young adolescent (PN 28) rats had greater stereotypy responses to all doses of a repeated dose cocaine binge (15 mg/kg), the highest dose of an escalating dose binge (25 mg/kg), and low dose apomorphine. In addition to showing exaggerated acute locomotor responses to cocaine, young adolescents demonstrated a form of intrabinge sensitization that was absent in adults. Exaggerated adolescent locomotor responses could not be attributed to cocaine metabolism as we did not observe greater cocaine plasma or brain concentrations in adolescents compared to adults. A single high dose of cocaine (40 mg/kg) induced more ambulatory and stereotypy sensitization in young adolescents than adults. Further, the magnitude of the acute locomotor response to cocaine predicted the magnitude of locomotor sensitization in individual adolescents. We also showed that cocaine dose-dependently caused age-specific increases in the expression of the plasticity-associated immediate early genes c-fos and zif268: low dose (10 mg/kg) cocaine caused greater increases in striatal c-fos expression in adolescents whereas high dose (40 mg/kg) cocaine caused greater increases in striatal c-fos and zif268 expression in adults. Both doses of cocaine stimulated bigger increases in cortical zif268 expression in adults compared to adolescents. Finally, we demonstrated that the coordinated expression of striatal c-fos and zif268 develops during adolescence: there was no correlation between striatal c-fos and zif268 expression in individual adolescents but a strong correlation was seen in adults. The results of these experiments demonstrate that adolescents have unique molecular responses to acute cocaine and may help explain how adolescents show unique adaptive changes following continued cocaine use.</p> / Dissertation

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:36:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JoseRS.pdf: 1457742 bytes, checksum: 2f02b1d902f74f6756aecf4c07ded437 (MD5) Previous issue date: 2010-02-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / In the present work, we investigated behavioral changes associated with the increase in Zif268 protein expression within telencephalic areas of the tropical lizard Tropidurus hispidus that correspond to the mammalian hippocampus (HC). We used 13 male individuals of this species, collected at the Federal Agrotechnical School of Rio Grande do Norte, under SISBIO license number 19561-1. Four animals had their brains removed and were submitted to a Western blot with antibodies for the Zif268 protein. The remaining animals were separated in two different groups: a control group (n=4) and an exploration group (n=5). Animals from the exploration group were exposed to an enriched environment with many sensory cues novel to them. Control group animals stayed in the environment they were already habituated to. After 90 min from the onset of exposure to the new environment, animals from both groups were submitted to intracardiac perfusion with fixative, and the brains were removed, cryoprotected and frozen. After that, brains were sectioned at 20 &#956;m and the sections were subjected to immunohistochemistry for the Zif268 protein. We verified that the Zif268 protein is likely conserved in the brain of T. hispidus, which showed antigenicity for the antibody anti-Zif268 made in mammals. In animals from the exploration group, we detected an increase of the Zif268 protein in the Septum, Striatum, Dorsoventricular Area and in cortical areas corresponding to the HC. This increase was proportional to the amount of environmental exploration, with maximum positive correlation in the hippocampal subareas Medial Cortex (R = 0.94 and p = 0.004) and Dorsomedial Cortex (R = 0.92 and p = 0.006). The data corroborate the notion that the reptilian hippocampus, as well as the mammalian HC, plays an important role in spatial exploration. / Neste trabalho, foram investigadas altera??es comportamentais associadas ao aumento da express?o da prote?na Zif268 em ?reas telencef?licas do lagarto tropical Tropidurus hispidus correspondentes ao Hipocampo (HC) de mam?feros. Foram utilizados 13 animais machos do lagarto T. hispidus, coletados no campus da Escola Agrot?cnica Federal do RN, sob a licen?a do SISBIO (n.19561-1). Quatro animais tiveram seus c?rebros removidos a fresco e submetidos a Western blot com anticorpo para a prote?na Zif268. Os animais restantes foram separados em dois grupos distintos, grupo controle (n=4) e grupo explora??o (n=5). Animais do grupo explora??o foram expostos a um Ambiente Enriquecido (AE) com diversas pistas espaciais desconhecidas pelos animais. Os animais do grupo controle permaneceram no ambiente ao qual j? estavam previamente habituados. Transcorridos 90min do in?cio da exposi??o ao ambiente, animais de ambos os grupos, foram submetidos a perfus?o intracard?aca com fixador, e os c?rebros foram removidos crioprotegidos e congelados. Posteriormente os c?rebros foram seccionados a 20&#956;m e submetidos ? imunohistoqu?mica para Zif268. Verificamos a conserva??o da prote?na Zif268 no c?rebro do T. hispidus, com antigenicidade para o anticorpo anti-Zif268 produzido em mam?feros. Nos lagartos do grupo explora??o detectou-se aumento da express?o da prote?na Zif268 no Septo, Estriado, ?rea Dorsoventricular e ?reas corticais que correspondem ao HC (C?rtices Medial CM, Dorsal CD, Dorsomedial CDM). Esse aumento ? proporcional ? explora??o do ambiente novo, com m?xima correla??o nas sub?reas hipocampais do grupo explora??o, C?rtex Medial (R = 0,94 e p = 0,004) e Dorsomedial (R = 0,92 e p = 0,006). Os dados corroboram a no??o de que o hipocampo reptiliano, assim como o HC de mam?feros, desempenham um papel importante na explora??o de novos ambientes.

Durant ma thèse, j’ai étudié dans le bulbe olfactif (BO) de souris adulte, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’apprentissage et de la mémorisation olfactive. Le BO est le premier relai central de l’information olfactive. A ce niveau, des phénomènes de plasticité locaux interviendraient dans la conservation d’une trace mnésique de l’apprentissage. J’ai tout d’abord évalué, dans la couche granulaire, les conséquences d’un apprentissage olfactif associatif sur l’expression de l’IEG Zif268 induite par une stimulation odorante. Les souris ayant une expérience préalable avec l’odorant ne présentent pas d’augmentation de l’expression de Zif268. Cependant, le patron d’expression cellulaire de Zif268 est modifié par l’apprentissage. J’ai ensuite isolé par microdissection laser, à partir des patrons d’expression de Zif268, les populations de cellules de la couche granulaire impliquées dans le traitement de l’odorant suite à l’apprentissage. Dans ces régions, l’étude de l’expression des gènes à large échelle m’a permis de mettre en évidence que la voie des neurotrophines était modulée dans la phase précoce de l’apprentissage alors que les acteurs de la LTP étaient modulés lors de la phase tardive. Enfin, j’ai montré que des souris inactivées pour zif268 présentaient des déficits d’acquisition et de consolidation de l’apprentissage olfactif ainsi que de discrimination d’odorants perceptivement proches. Ces résultats indiquent que l’acquisition par l’odorant d’une signification lors d’un apprentissage olfactif modifie son traitement dans le BO. D’autre part, des acteurs moléculaires potentiellement impliqués dans ces modifications cellulaires ont été identifiés. / My research was about cellular and molecular mechanisms implicated in olfactory learning and memory in the adult mouse olfactory bulb (OB). The OB is the first relay of olfactory information in the central nervous system. At this level, phenomenon of local plasticity could be involved in the conservation of a memory trace associated with learning process. First, I evaluated in the granule cell layer, the consequences of an olfactory associative learning on the IEG Zif268 odour-induced expression. Mice with a prior behavioural experience with the odour do not show increase in Zif268 expression. However, the specific odour-induced Zif268 expression pattern is modified by learning. Then, I isolated using laser capture microdissection activated cell populations of the granule cell layer, based on Zif268 expression patterns, after an olfactory associative learning. In those regions, I studied gene expression at a large scale. I found that neurotrophine pathway was modulated during the early phase of learning process whereas molecular actors of LTP are modulated during the consolidation phase. Finally, I showed that Zif268 knock-out mice exhibit associative learning and memory deficits. Those mice also present deficits to discriminate between closely related odorants. Those results indicate that acquisition by odorant of a behavioural meaning during olfactory learning modify odorant processing at the level of OB. Moreover we identified candidate genes that could be implicated in the cellular modifications.

abstract: ABSTRACT Auditory hallucinations are a characteristic symptom of schizophrenia. Research has documented that the auditory cortex is metabolically activated when this process occurs, and that imbalances in the dopaminergic transmission in the striatum contribute to its physiopathology. Most animal models have focused the effort on pharmacological approaches like non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists to produce activation of the auditory cortex, or dopamine antagonists to alleviate it. I hypothesize that these perceptual phenomena can be explained by an imbalance activation of spiny projecting neurons in the striatal pathways, whereby supersensitive postsynaptic D2-like receptor, signaling in the posterior caudatoputamen generates activation of the auditory cortex. Therefore, I characterized the neuroanatomical component involved in the activation of the auditory cortex. I evaluated the participation of dopamine D2-like receptor using selective dopamine antagonist manipulations and identified the circuits related to the auditory cortex by retrograde trans-synaptic tracing using pseudorabies virus (PRV-152). My results show that dopamine infused in the posterior caudatoputamen dose dependently increases the transcription of the immediate early gene, zif268 in the auditory cortex, predominantly in layers III and IV, but also in cortical columns, suggesting enhanced functional auditory activity. This indicates the participation of the posterior striatum in the modulation of the secondary auditory cortex. I was able to demonstrate also that a coinfusion of a selective dopamine D2-like receptor antagonist, eticlopride and dopamine, attenuate the activation of the auditory cortex. Furthermore, using PRV-152 I delineate the distinctive circuit by axial mapping of the infected neurons. Thus, I found secondary projections from the posterior caudatoputamen that synapse in the thalamus before reaching the auditory cortex. These striatal projections correspond to the same brain region affected by dopamine during auditory cortical activation. My results further characterized a mechanism to generate intrinsic perception of sound that may be responsible for auditory hallucinations. I propose this paradigm may elucidate insight on the biological basis of psychotic behavior. / Dissertation/Thesis / Figure 9C. 3D brain reconstruction after 48 hours of PRV-152 inoculations / Figure 9A. 3D brain reconstruction after 24 h postinoculation / Figure 9B. 3D brain reconstruction after 36 h postinoculation / Doctoral Dissertation Neuroscience 2014

Notre travail de thèse analyse, par des approches comportementales et neuro-anatomique, l'impact du vieillissement sur le processus d'aversion olfactive potentialisée par le goût (AOPG). Des rats jeunes, adultes et sénescents sont soumis à l'acquisition et au rappel de cet apprentissage. Tous les rats sont capables d'acquérir et de se rappeler cet apprentissage, même si on note une altération, en fonction de l'âge, de leurs capacités cognitives évaluées par trois tâches différentes. Les expressions de Fos et de Zif268, après rappel de l'AOPG, mettent en évidence des patterns d'activation cérébrale différents en fonction du stimulus (odeur ou goût) utilisé pour le rappel et qui, de plus, évoluent avec l'âge. Ce travail nous a permis de proposer un modèle fonctionnel de l'AOPG.

L'objectif de ce travail a été d'étudier deux aspects de la flexibilité du système des cellules de lieu de l'hippocampe : la réponse adaptative des cellules de lieu à des changements environnementaux, et les aspects moléculaires impliqués dans cette flexibilité. Dans une première étude, nous avons évalué la capacité de ces cellules à maintenir une représentation spatiale stable malgré des changements des repères de l'environnement. Nous avons pour cela produit un conflit en tournant deux types d'indices dans des directions opposées : des indices proches et des indices distants. La majorité des cellules montre une réorganisation de la représentation (remapping), ce qui suggère qu'elles sont contrôlées par la configuration d'ensemble des indices. Moins souvent, les cellules sont contrôlées par les indices proches, et encore moins souvent par les indices distants. En retirant un des ensemble d'indices, nous observons la compétition entre les processus de pattern completion et pattern separation. Dans un deuxième ensemble d'études, nous avons cherché à comprendre l'implication du gène zif268 dans la mémoire spatiale à court terme et à long terme. Ce gène, membre de la famille des facteurs de transcription Egr, jouerait le rôle de « commutateur moléculaire » permettant le remodelage durable des réseaux neuronaux à la base de la formation de traces mnésiques stables, qui a lieu lors des processus de potentialisation à long terme (PLT). Nous avons testé une souche de souris mutantes chez laquelle le gène zif268 (Krox24) est invalidé dans l'ensemble du cerveau. D'abord, nous avons voulu identifier comment ce gène contrôle la stabilité des champs d'activité des cellules de lieu de CA1 hippocampiques. Nos résultats montrent que les souris mutantes zif268 ont des cellules de lieu fonctionnelles, avec des paramètres de décharges comparables aux souris contrôles. Nous avons trouvé que la délétion de ce gène n'interfère pas avec la formation, ni avec le maintien à court terme (1h) d'une nouvelle représentation, mais affecte seulement son maintien à long terme (24h). Zif268 est donc nécessaire pour le maintien à long terme de la représentation spatiale. Ensuite, dans une tâche d'exploration d'objets, nous avons montré que les souris mutantes zif268 présentaient des déficits dans la détection d'un changement spatial, après la réactivation du contexte initial, ce qui suggère un rôle de zif268 dans la re-consolidation. Ensemble, ces résultats indiquent que zif268 est un élément clef de la voie de signalisation moléculaire responsable de la formation de souvenirs à long terme.

Dans ce travail, nous démontrons que STIM1, un senseur calcique activé par la déplétion du Ca2+ intracellulaire du réticulum endoplasmique, est indispensable pour la signalisation calcique et la préférence oro-sensorielle du gras. Nous observons que l'acide linoléique (LA), en activant les phospholipases A2 via CD36, produit de l’acide arachidonique (AA) et de la lyso-phosphatidylcholine (lyso-PC). Cette activation déclenche un influx calcique dans les cellules CD36-positives, et induit la production du facteur CIF (Ca2+ Influx Factor). CIF, AA et lyso-PC exercent différentes actions sur l'ouverture des canaux SOC (Stored Operated Calcium Channel) constitués de protéines Orai et contrôlés par STIM1. Par ailleurs, les souris au phénotype Stim1-/- perdent la préférence spontanée pour les lipides et la libération de la sérotonine à partir des cellules gustatives dans le milieu extracellulaire chez les animaux sauvages. Nous demontrons aussi que la signalisation calcique médiée via CD36 est doublement modulée lors de l’obésité. L’augmentation de la [Ca2+]i dans les cellules gustatives observée chez le Psammomys obesus, un modèle d’obésité nutritionelle, est fortement diminuée chez les souris rendues obèses par un regime hyperlipidique. Nous avons constaté également que l’interaction de LA avec le CD36 induit l’activation des MAP Kinases de la voie MEK1/2/ERK1/2/Elk-1 qui est non seulement à l’origine de l’activation des aires cérébrales telles que le NTS, le noyau arqué, l’hippocampe mais aussi indispensable pour la préférence spontanée pour les lipides alimentaires. Nos résultats suggèrent pour la prémière fois, que la voie ERK1/2 des MAPK et la signalisation calcique lipidique controlée par STIM1 sont impliquées dans la perception oro-gustative des lipides / In this work, we demonstrate that stromal interaction molecule 1 (STIM1), a sensor of Ca2+ depletion in the endoplasmic reticulum, mediates fatty acid–induced Ca2+ signaling in the mouse tongue and fat preference. We showed that linoleic acid (LA) induced the production of arachidonic acid (AA) and lysophosphatidylcholine (Lyso-PC) by activating multiple phospholipase A2 isoforms via CD36. This activation triggered Ca2+ influx in lingual CD36-positive taste bud cells (TBCs) purified from mouse CVP. LA also induced the production of Ca2+ influx factor (CIF). STIM1 was found to regulate LA-induced CIF production and the opening of store-operated Ca2+ (SOC) channels. Furthermore, CD36-positive TBCs from Stim1–/– mice failed to release serotonin, and Stim1–/– mice lost the spontaneous preference for fat that was observed in wild-type animals. We also demonstrate that the calcium-mediated signaling via CD36 is doubly modulated in obesity. The increase in [Ca2+]i in taste bud cells observed in Psammomys obesus, a model of nutritional obesity is strongly reduced in diet-induced obese (DIO) mice. We also found that the interaction of LA with CD36 induces activation of MAP Kinases MEK1/2/ERK1/2/Elk-1 pathway that is not only responsible for the activation of NTS, arcuate nucleus, and the hippocampus in the brain but also essential for the spontaneous preference for fat food. Our results suggest for the first time, that ERK1/2 MAPK pathway and lipid-induced calcium signaling controlled by STIM1 are involved in oro-gustatory perception of dietary lipids

Dans ce travail, nous démontrons que STIM1, un senseur calcique activé par la déplétion du Ca2+ intracellulaire du réticulum endoplasmique, est indispensable pour la signalisation calcique et la préférence oro-sensorielle du gras. Nous observons que l'acide linoléique (LA), en activant les phospholipases A2 via CD36, produit de l'acide arachidonique (AA) et de la lyso-phosphatidylcholine (lyso-PC). Cette activation déclenche un influx calcique dans les cellules CD36-positives, et induit la production du facteur CIF (Ca2+ Influx Factor). CIF, AA et lyso-PC exercent différentes actions sur l'ouverture des canaux SOC (Stored Operated Calcium Channel) constitués de protéines Orai et contrôlés par STIM1. Par ailleurs, les souris au phénotype Stim1-/- perdent la préférence spontanée pour les lipides et la libération de la sérotonine à partir des cellules gustatives dans le milieu extracellulaire chez les animaux sauvages. Nous demontrons aussi que la signalisation calcique médiée via CD36 est doublement modulée lors de l'obésité. L'augmentation de la [Ca2+]i dans les cellules gustatives observée chez le Psammomys obesus, un modèle d'obésité nutritionelle, est fortement diminuée chez les souris rendues obèses par un regime hyperlipidique. Nous avons constaté également que l'interaction de LA avec le CD36 induit l'activation des MAP Kinases de la voie MEK1/2/ERK1/2/Elk-1 qui est non seulement à l'origine de l'activation des aires cérébrales telles que le NTS, le noyau arqué, l'hippocampe mais aussi indispensable pour la préférence spontanée pour les lipides alimentaires. Nos résultats suggèrent pour la prémière fois, que la voie ERK1/2 des MAPK et la signalisation calcique lipidique controlée par STIM1 sont impliquées dans la perception oro-gustative des lipides